Метотрексат и другие иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты использовались в терапии ревматических заболеваний в течение многих десятилетий, но обычно их назначали только в очень тяжелой инвалидизирующей стадии заболевания, когда традиционные средства уже не давали эффекта. В качестве одного из путей предотвращения серьезных проявлений ревматоидного артрита было предложено более агрессивное раннее лечение метотрексатом на этапе до развития необратимых изменений. Однако вследствие потенциальной токсичности иммунодепрессантов они должны применяться только в том случае, если врач хорошо знаком со всеми аспектами их действия. Надежных методов правильного выбора препарата не существует, так как не проводилось контролируемых исследований эффективности для большинства из этих препаратов. Тем не менее в нескольких клинических испытаниях установлено, что из всех противоревматических препаратов медленного действия (ПРПМД) метотрексат имеет наилучшее соотношение пользы и риска, то есть меньше пациентов прекращают его прием вследствие развития токсических эффектов или отсутствия эффективности (Felson, 1990; Wolfe, 1990).
Иммунодепрессанты эффективны при волчаночном нефрите, при серопозитивном прогрессирующем ревматоидном артрите и иногда — при других ревматических заболеваниях, а также при васкулитах, например при гранулематозе Вегенера и панартериите. Вследствие тяжести побочных эффектов, особенно онкогенных, гепатотоксических, подавления функции костного мозга, иммунодепрессанты следует назначать только тогда, когда другие препараты оказались неэффективными.
Метотрексат, ингибитор дигидрофолатредуктазы и сильный иммунодепрессант, при ревматоидном артрите дает эффект в малых еженедельных пероральных дозах ("низкодозная пульстерапия"). Максимальная рекомендуемая с этой целью доза равна 7.5 мг в неделю. Но даже в такой низкой дозе этот препарат обладает значительной токсичностью. В большом сравнительном исследовании по применению ПРПМД при ревматоидном артрите наиболее часто встречались такие токсические эффекты, как тошнота и язвы слизистых оболочек (Singh, 1991). Почти у 40% пациентов при длительном лечении метотрексатом возникает прогрессирующая дозозависимая гепатотоксичность в форме изменения активности ферментов, фиброза и цирроза. Недавно были получены сведения о том, что токсичность метотрексата можно уменьшить без снижения его эффективности в отношении ревматоидного артрита, назначая через 24 часа после каждой недельной дозы метотрексата лейковорин (Shiroky, 1993).
Другие иммунодепрессанты, применявшиеся для лечения ревматоидного артрита, в частности алкилирующие соединения мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и антагонист пуринов азатиоприн, в настоящее время одобрены FDA для применения по этому показанию.