Конкурентные ингибиторы ГМГ (ингибиторы редуктазы)

Эти вещества являются структурными аналогами ГМГ-КоА (З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермента А). Первым препаратом этого класса был компактин. Широко применяется его близкий родственник ловастатин. Похожими препаратами являются симвастатин, правастатин и флувастатин.

Химические свойства и фармакокинетика

Ловастатин и симвастатин являются неактивными лактоновыми предшественниками препаратов, которые гидролизуются в ЖКТ до активных р-гидроксильных дериватов. Правастатин и флувастатин исходно являются активными препаратами. В отличие от флувастатина, который абсорбируется почти полностью, абсорбируется примерно 30-50% дозы ловастатина и правастатина. Все ингибиторы редуктаз имеют эффект первичного прохождения — экстракцию в печени. Большая часть абсорбированной дозы выделяется с желчью, примерно 5-20% — с мочой.

Механизм действия

ГМГ-КоА-редуктаза осуществляет первый шаг в биосинтезе стеролов. Активные формы ловастатина и родственных ему соединений представляют собой структурные аналоги интермедиата ГМГ-КоА, который образуется ГМГ-КоА-редуктазой в процессе синтеза мевалоната. Частичное подавление фермента, вызываемое этими препаратами, может нарушать синтез изопреноидов типа убихинона и долихола, и пренилацию белков, однако неизвестно, имеет ли это биологическое значение. Очевидно, что ингибиторы редуктазы вызывают повышение количества высокоаффинных рецепторов ЛПНП. Этот эффект повышает как скорость катаболизма ЛПНП, так и экстракцию печенью предшественников ЛПНП (остатки ЛПОНП), тем самым снижая в плазме депо ЛПНП. Вследствие выраженного эффекта первого прохождения основное действие эти препараты оказывают на печень. Предпочтительная активность в печени некоторых из них связана с неодинаковой интенсивностью захвата препаратов разными тканями. Эти препараты также могут значительно понижать содержание триглицеридов плазмы и повышать уровень холестерина ЛПВП.

Терапевтическое применение и дозирование

Ингибиторы редуктазы используются для монотерапии или в комбинации со смолами, связывающими желчные кислоты, или ниацином в лечении заболеваний, при которых повышается уровень ЛПНП в плазме. Беременные, имеющие намерение забеременеть и женщины в период лактации не должны принимать эти препараты. Более того, их нельзя давать детям, кроме тех, кто страдает гомозиготной семейной гиперхолестеринемией с резидуальной рецепторной активностью.

Вследствие дневных колебаний биосинтеза холестерина ингибиторы редуктазы следует назначать вечером (если препарат назначают в один прием). Всасывание облегчается при приеме вместе с едой. Суточные дозы ловастатина колеблются от 10 до 80 мг. Умеренно повышенный уровень ЛПНП часто поддается лечению при дозе 20 мг препарата в сутки на один прием вечером. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией 20 мг ловастатина 1 или 2 раза в день снижают уровень холестерина на 19% и 34% соответственно. Правастатин так же эффективен, как и ловастатин, вплоть до максимальной рекомендуемой дневой дозы 40 мг. Симвастатин в 2 раза сильнее и назначается по 5-40 мг в день. Флувастатин в 2 раза менее эффективный, чем ловастатин, его назначают по 10-40 мг в день.

Токсичность

У некоторых пациентов возникает небольшое повышение активности трансаминаз (максимум в 3 раза). Это повышение наблюдается периодически и не связано с печеночной токсичностью. При таких изменениях лечение можно продолжать, но необходимо регулярно измерять активность трансаминаз. Примерно у 2% пациентов активность трансаминаз может повышаться в 3 раза, при этом у некоторых из них в анамнезе имеется заболевание печени или злоупотребление алкоголем. Этот эффект, который может возникать в любой момент после начала терапии, предвещает серьезное токсическое воздействие на печень. Если активность трансаминаз остается на уровне выше трехкратного увеличения, то препарат отменяют. У пациентов с заболеваниями паренхимы печени следует снижать дозу ингибиторов редуктазы. В целом активность трансаминаз следует измерять до начала лечения и затем через каждые 2-4 месяца.

Небольшие повышения активности креатинки-назы плазмы возникают у 10% пациентов, они обычно непостоянные. Такие повышения часто связаны со значительной физической активностью. В редких случаях при приеме ловастатина, симвастатина или правастатина возникают значительные повышения активности креатинкиназы, сопровождаемые болями в скелетных мышцах. Если прием препарата не прекращен, то может развиться рабдомиолиз и миоглобинурия, которая может привести даже к почечной недостаточности. Не исключена миопатия, хотя при применении флувастатина она пока не описана. Миопатия может возникнуть при монотерапии, но чаще — при сочетании ингибитора редуктазы с циклоспорином, дериватами фиброевой кислоты, эритромицином и, возможно, ниацином. Большинство пациентов, получающих циклоспорин, адекватно реагируют на 10 мг ловастатина или правастатина в день. У таких пациентов следует регулярно измерять активность креатинкиназы. Другие препараты, применяемые с ингибиторами редуктазы, также способны вызывать миопатию, поэтому, пока не накопится опыт применения этих комбинаций, необходимо быть осторожными. Уровень креатинкиназы следует измерять до лечения и затем каждые 4 месяца во время лечения. При появлении значительных болей в мышцах или слабости необходимо сразу измерить активность креатинкиназы и прекратить прием препарата, если активность превышает норму в 2 раза. При прекращении терапии миопатия проходит полностью. Если связь побочного эффекта с применением препарата неясна, то можно сделать повторную попытку приема препарата под наблюдением врача. В редких случаях возникают синдромы гиперчувствительности, которые включают, например, люпус-синдром. Вследствие структурного и механического сходства эти препараты вызывают перекрестную чувствительность.

При серьезных заболеваниях, травме или операциях лечение этими препаратами следует на время прекращать.





sibur logo (сибур логотип)