СТАБИЛИЗАТОРЫ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

Кетотифен (задитен) (см. рис. 36) препятствует поступлению Са++ в тучные клетки и этим ограничивает освобождение гистамина, ЛТ, ФАТ, катионных белков из эозинофилов, повышает число Т-супрессоров в крови, активность 6-адренорецепторов, устраняя тахифилаксию по отношению к катехоламинам. Кроме того, он подавляет реакцию на уже освободившийся гистамин и, что особенно важно, на ФАТ. ФАТ освобождается не только во время замедленной анафилактической реакции, но и при других патологических состояниях, особенно при тяжелых инфекционных заболеваниях, септическом и эндотоксическом шоках, во время реакции отторжения пересаженных органов и пр. Поэтому так важны антагонисты ФАТ. Кетотифен был первым препаратом, способным устранить его эффекты, особенно отчетливо проявляющиеся во время аллергических реакций (не только в бронхах, но и в других тканях). К настоящему времени становится ясно, что существуют разные рецепторы для ФАТ, поэтому один антагонист не может ликвидировать все его эффекты. Уже созданы и постепенно входят в медицинскую практику в качестве антагонистов ФАТ (кадсуренон алкалоид китайского лука; бензодиазепины короткого действия — триазолам, апафант; антикальциевый препарат дилтиазем и некоторые другие), применяемые при септическом и, эндотоксическом шоках, для профилактики и устранения реакции отторжения пересаженных тканей (вместе с иммунодепрессантами).

Кетотифен хорошо растворяется в воде и в липидах, поэтому его можно назначать в водных растворах. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и проникает во все ткани; в печени подвергается биотрансформации, в результате которой из него образуются метаболиты с сохраненной фармакологической активностью.

Применяют кетотифен не только при бронхиальной астме, но и у детей, страдающих сезонными ринитами, конъюнктивитами, экземой, пищевой аллергией. У детей препарат более активен, чем у взрослых, но при бронхиальной астме стойкий терапевтический эффект наступает лишь через 10-12 нед ежедневного приема. Дети его хорошо переносят, иногда лишь отмечают небольшую сонливость, повышение аппетита и увеличение массы тела.

Кромолин-натрий (интал, хромогликат) предупреждает попадание Са++ в тучную клетку, так как препятствует раскрытию кальциевых каналов. В результате он ограничивает освобождение медиаторов ГНТ, но не устраняет спазм гладкой мускулатуры.

Как и кетотифен, кромолин-натрий устраняет тахифилаксию по отношению к 3-адреномиметикам и эндогенным катехоламинам, тоже тормозит освобождение ФАТ И снижает на него реакцию, постепенно ликвидируя гиперреактивность бронхов по отношению к антигенам, гистамину и пр. Кроме того, он стабилизирует окончания С-волокон в обнаженной субэпителиальной ткани в бронхах больных с бронхиальной астмой. В результате прекращается освобождение из их окончаний (при антидромном распространении импульса во время сегментарного аксон-рефлекса) вещества Р и возникновение его эффектов (освобождение гистамина, хемотаксис моноцитов, превращение их в макрофаги, освобождение из них ТХ Аг, ЛТ, супероксидного иона, протеолити-ческих ферментов и пр.), в частности, бронхоспазма. Из желудочно-кишечного тракта он не всасывается. В воде он не растворяется и его применяют в виде мельчайшего порошка путем ингаляции для лечения атопических форм бронхиальной астмы. У детей кромолин-натрий более эффективен, чем у взрослых. Полная ликвидация (или значительное ограничение) приступов астмы наблюдают через 4—5 нед постоянного лечения, но улучшение наступает раньше. При использовании этого препарата удается снизить дозы кортакостероидов или даже прекратить их назначение.

Применяют кромолин-натрий и для профилактики бронхоспазма, провоцируемого у детей физическими упражнениями, когда из-за учащенного и углубленного дыхания более холодный воздух поступает в глубину дыхательных путей, охлаждает эпителий и способствует освобождению гистамина из тучных клеток (и при отсутствии каких-либо антигенов). Иногда его назначают для лечения аллергического ринита, реакций желудочно-кишечного тракта (рвота, понос) на пищевые антигены, содержащиеся в рыбе, фруктах и других продуктах.

Дети обычно переносят препарат хорошо, иногда, в первые дни лечения, у больных с гиперреактивностью он раздражает дыхательные пути, вызывая спазм бронхов. Для профилактики такого осложнения назначают эфедрин.

Недокромил очень похож на кромолин-натрий по структуре и механизму действия. Отличается от него большей эффективностью и неприятным вкусом. Назначают также для ингаляций.

Глюкокортикоиды (преднизолон, триамци нолон, дексаметазон и др.) препятствуют взаимодействию IgE с Fc-рецептором на поверхности тучных клеток и базофилов, но не способны вытеснять их после фиксации. Они тормозят фосфолипазу Аг преимущественно за счет индуцирования синтеза липомодулина (ингибитора ФЛ А2), в результате они предотвращают освобождение арахидоновой кислоты и образование ее метаболитов (ПГ, ЛТ, ТХ А2, ФАТ). Синтез липомодулина осуществляется после латентного периода (4-24 ч), поэтому глюкокортикоиды не могут предупредить раннюю реакцию на антиген, но они предотвращают инфильтрирование поврежденных аллергическим процессом тканей (в частности, дыхательных путей) клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, а также моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги) и этим предупреждают возникновение задержанной анафилактической реакции на антиген.

Кроме того, глюкокортикоиды тормозят процессы экссудации и этим устраняют (или ограничивают) набухание слизистых оболочек, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста. Глюкокортикоиды способствуют восстановлению реакции (3-адренорецепторов на катехоламины, обычно ослабленной у детей с аллергическими заболеваниями. Эти гормонопрепараты уменьшают и цитотоксические реакции, так как они способны блокировать Fc-рецепторы на поверхности макрофагов для других иммуноглобулинов (G, М), а также для С3 компонента системы комплемента на поверхности и макрофагов, и клеток, подвергающихся цитолизу. В итоге они предотвращают дальнейшую активацию системы комплемента, приводящую к цитолизу (эритроцитов, тромбоцитов и других клеток). В высоких дозах глюкокортикоиды тормозят синтез С4-С8 компонентов системы комплемента и активируют катаболизм С3 (ключевого) компонента этой системы. Поэтому их применяют и при лечении заболеваний, связанных с образованием иммунных комплексов. В этих случаях могут быть применены и другие ингибиторы системы комплемента (гепарин, индометацин).

Как средства, подавляющие ГНТ, глюкокортикоиды применяют у детей только при лечении тяжелых форм соответствующих заболеваний, так как при их использовании возникает много различных осложнений и отмена этих препаратов может приводить к восстановлению патологии.

Также при лечении детей с ГНТ применяют этимизол, пиридоксин, пантотеновую кислоту, способствующие секреции эндогенных глюкокортикоидов.

Препараты, снижающие реакцию исполнительных органов на медиаторы анафилактической реакции

Противогистаминные препараты — вещества, ослабляющие реакцию на гистамин путем блокирования его рецепторов.

Гистамин, освобождающийся из тучных клеток (а в центральной нервной системе из окончаний гистаминергических нейронов), воздействует на гистаминовые (Hi и Hr) рецепторы.

Воздействуя на Hi-рецепторы, гистамин через Gq-протеин активирует в клеточной мембране фосфолипазу С, расщепляющую фосфатидилинозитол с освобождением инозитол-3-фосфата и диацилглицерола (см. раздел «Общая фармакология»), способствующих освобождению Са + из эндоплазматического ретикулума клеток и этим вызывает их активность, в частности сокращение гладкой мускулатуры кишечника, матки, а также сократительных элементов в клетках эндотелия капилляров.

Различают блокаторы гистаминовыХ| (Hi) и гистаминовыхг (Нг) рецепторов. Для подавления аллергических реакций имеют значение только Hi блокаторы; Н2 блокаторы рассмотрены среди средств, влияющих на функцию желудочно-кишечного тракта, так как они снижают секрецию соляной кислоты в желудке.

Блокаторы Hi рецепторов делят на препараты I и II поколений. К I поколению относят: димедрол (дифенгидрамин), дипразин (пипольфен), супрастин (хлорпирамин), диазолин (мебгидролин), тавегил (клемастин) и фенкарол. Ко II поколению относят: терфенадин (телден), лоратидин (кларитин), цетиризин (зиртек) и др.

Влияя на Hi рецепторы эндотелиальных клеток мелких сосудов, гистамин вызывает освобождение из них сосудорасширяющих веществ оксида азота и простациклина, что приводит к расширению мелких сосудов, преимущественно посткапиллярных венул, скоплению крови в них, снижению объема циркулирующей крови, чему способствует и выход плазмы крови, белков и клеток крови через расширенные промежутки между сократившимися эндотелиальными клетками. В результате происходит падение артериального давления, сгущение крови, вовлечение клеток крови в патологический процесс. Влияя на чувствительные рецепторы в эпидермисе и дерме, гистамин вызывает жжение, чувство зуда и боли.

Блокаторы Hi рецепторов препятствуют или устраняют перечисленные эффекты гистамина. Их применяют при лечении крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни, вазомоторного насморка, ангионевротического отека, зудящих дерматозов, аллергических реакциях на лекарственные вещества, в том числе при анафилактическом шоке.

На бронхоспазм у астматиков они мало влияют, иногда лишь отмечают небольшой профилактический, но не лечебный эффект, так как бронхоспазм у них возникает под влиянием не гистамина, а лейкотриенов и фактора, активирующего пластинки.

Многие Hi блокаторы обладают М-холинолитическим действием, проявляющимся, например, в снижении секреции бронхиальных желез, что приводит к сгущению слизи, слипанию поверхности бронхов, что препятствует их проходимости и устранению бронхоспазма под влиянием других лекарственных средств. М-холинолитическое действие проявляется и в повышении внутриглазного давления, поэтому препараты противопоказаны при глаукоме.

Hi гистаминолитики I поколения легко проникают через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, вызывая угнетение его функций, особенно димедрол и дипразин (пипольфен), которые поэтому нередко применяют в качестве снотворных средств. Hi гистаминоблокаторы II поколения очень мало проникают в центральную нервную систему и мало вызывают М-холинолитический эффект, поэтому в терапевтических дозах они не угнетают центральную нервную систему и не уменьшают секрецию экзокринных желез.

Нежелательные эффекты обычно возникают при передозировке препаратов, их можно наблюдать даже от обычных доз у особо чувствительных детей. Проявляются эти эффекты в сонливости, головокружении, головной боли, сухости во рту, тошноты, обшей слабости, иногда в повышении внутриглазного давления. Преимущественно эти явления возникают при приеме препаратов I поколения (на их фоне нельзя принимать средства, угнетающие центральную нервную систему, этанол), хотя иногда их в значительно меньшей степени наблюдают при приеме и препаратов II поколения. Длительный прием гнетами ноблокаторов, особенно димедрола и астемизола, может привести к возникновению аллергических реакций на них (результат образования сложных антигенов с белками плазмы крови и тканей).

Средства, применяемые при лечении системных заболеваний соединительной ткани

В патогенезе этих заболеваний существенную роль играет гиперчувствительность замедленного типа. В ее осуществлении участвуют цитотоксические Т-лимфоциты, разрушающие клетки, имеющие на своей поверхности антигены; сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые посредством своих лимфокинов рекрутируют моноциты, превращая их в макрофаги, активируют секрецию и функции последних, заключающиеся в цитотоксичности, фагоцитозе поврежденных клеток и прочее. Но в патологически измененной синовиальной оболочке суставов (при ревматоидном артрите) или соединительной ткани при другой ее патологии обнаружены и иммунные комплексы (то есть Ig и компоненты системы комплемента), и макрофаги, которые освобождают протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода и различные цитокины и т. д.

В развертывании патологического процесса одну из ключевых функций выполняет монокин — интерлейкин-1 (ИЛ-I), продуцируемый макрофагами, инфильтрующими поврежденные ткани, и синовиоцитами, приобретающими такую способность. Из-за повышенного его образования активируется синтез ПГ Е2 и функция нейтрофилов; и то, и другое стимулирует латентные протеазы, разрушающие синовиальную оболочку хряща. При этом образуются метаболиты коллагена, обладающие свойствами эндогенных антигенов, активируются лимфоциты, освобождающие различные лимфокины, из которых следует Ътметить ИЛ-2, активирующий пролиферацию Т-лимфоцитов-киллеров, а также лимфокины, передающие сенсибилизацию другим клеткам, образуя их клоны.

При лечении системных заболеваний соединительной ткани применяются так называемые противоревматические средства медленного действия (хингамин, пеницилламин, препараты золота), а также глюкокортикоиды и цитостатики.

Хингамин (делагил, хлорохин) введен в медицину в качестве противомалярийного средства, но он способен подавлять воспалительные реакции, в которых участвует ГЗТ.

Хингамин стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны, в частности мембраны лизосом, ограничивая выход из них гидролаз и тормозя этим фазу альтерации обычного воспаления. Кроме того, хингамин подавляет активность нуклеиновых кислот (внедряясь между парами их оснований) и тем самым нарушает деление клеток, в частности лимфоцитов, тормозит продукцию ими лимфокинов, в том числе ИЛ-2, в результате снижается активность и деление Т-лимфоцитов, стимулирующее влияние Т-хелперов на деление моноцитов, продукция ими ИЛ-1. В результате постепенно затухает воспалительный процесс, возникающий из-за попадания антигена в соединительную ткань сустава, кожи и пр.

Применяют его у детей с непрерывно рецидивирующим, затяжным и вялотекущим ревматизмом, при среднетяжелой форме ревматоидного артрита, системной красной волчанке и некоторых других заболеваниях подобного рода.

Терапевтический эффект развивается медленно (через 10—12 недель) при ежедневном приеме препарата. Лечение должно быть длительным минимум 6 месяцев, обычно 1—2 года.

Столь долгое назначение препарата может сопровождать возникновение нежелательных эффектов (связанных с накоплением препарата в тканях): угнетением секреции желудочного сока, миопатией. Наиболее опасна ретинопатия, способная привести к слепоте. Поэтому при применении препарата надо регулярно контролировать остроту и величину поля зрения, назначать соляную кислоту с пепсином, нестероидные анаболизанты (оротовую кислоту, карнитин и др.).

Пеницилламин (купренил) — продукт метаболизма пенициллина, содержит сульфгидрильную группу, способную связывать многие вещества, в том числе тяжелые металлы.

В педиатрии его давно применяют для лечения гепатолентикулярной дегенерации, так как, связывая ионы меди, он препятствует ее отложению в печени и в чечевицеобразных ядрах головного мозга, предупреждая их повреждение и нарушение функции. Применяют его и при цистинурии: связывая цистин, пеницилламин предупреждает его выпадение в осадок и образование конкрементов в мочевыводящих путях.

Механизм терапевтического действия при ревматизме и ревматоидном артрите не совсем понятен. Считают, что он образует комплексные соединения с медью, облегчая этим ее доставку в очаги воспаления, в которых обычно снижены и ее содержание, и активность супероксиддисмутазы (фермент, содержащий медь), устраняющей избыток свободных радикалов кислорода, освобождающихся в очаге воспаления и повреждающих мембраны соседних клеток. Образуя комплексные соединения с железом, пеницилламин ограничивает его катализирующую роль в образовании чрезвычайно активного радикала кислорода (ОН). Кроме того, он тормозит образование антигенов коллагеновой структуры. Применяют пеницилламин преимущественно при лечении активного прогрессирующего ревматоидного артрита. Терапевтический эффект появляется через 12 недель, отчетливое улучшение — через 5—6 месяцев. При длительном назначении у детей могут возникнуть нежелательные эффекты: сыпи, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, временная потеря вкуса, тромбо-цитопения (иногда тяжелая с геморрагиямф, протеинурия (иногда заканчивающаяся развитием нефротического синдрома).

В ряде стран пеницилламин используют для профилактики и лечения гипербилирубинемий у новорожденных и ретинопатии недоношенных детей, подвергшихся интенсивной кислородотерапии. Это применение также основано на способности пеницилламина удалять свободные радикалы кислорода, предупреждая этим повреждение мембран эритроцитов, тканей сетчатки, альвеол. Известно, что в тканях новорожденных мала активность супероксиддисмутазы и восстанавливающих ферментов. Новорожденным пеницилламин назначают всего 1-2 дня, у некоторых детей при этом отмечают диспепсию, исчезающую после отмены препарата.

Препараты золота — кризанол, солганал, ауротиоглюкоза, ауронофин. Препараты золота нарушают захват антигена макрофагами, препятствуют освобождению интерлейкина-1 моноцитами и интерлейкина-2 лимфоцитами, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают активность Т-хеллеров, образование Ig В-лимфоцитами, ревматоидного фактора, иммунных комплексов, тормозят активацию системы комплемента.

Препараты золота используют для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориатического артрита и других коллагенозов. Растворы (кризанол, солганал — масляные, ауротиоглюкоза — водный) предназначены для парентерального введения (внутримышечного или непосредственно в область пораженного сустава), ауронофин — препарат для перорального приема.

Инъекции указанных препаратов производят 1 раз в неделю (ауронофин принимают ежедневно) длительное время. Первые признаки улучшения состояния больного могут появиться через 6—7 недель, отчетливый терапевтический эффект возникает через 10—12 недель. Для получения более выраженного эффекта препараты золота назначают одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами или с глюкокортикоидами. Надо отметить, что. приблизительно у 25—30% больных препараты золота оказываются неэффективными, но об этом можно судить после 6 месяцев применения этих средств.

При применении препаратов золота могут возникнуть различные осложнения: сыпь, язвы на слизистой оболочке рта, протеинурия, тромбоцитопения, и изредка панцитопения, отмечают функциональные нарушения в печени; при парентеральном применении иногда может возникнуть нитритоидный криз. Пероральный препарат менее опасен, так как выводится стенкой толстой кишки, меньше накапливается в почках и печени.

Глюкокортикоиды (преднизолон и др.) подавляют реакцию клеток на лимфокины (фактор, активирующий макрофаги, фактор переноса и пр.), ограничивая этим клон сенсибилизированных клеток. Они нарушают инфильтрирование тканей клетками крови, в том числе моноцитами, тоже предупреждая этим превращение их в макрофаги тканей. Имеет значение их способность стабилизировать мембраны лизосом, снижать в крови число циркулирующих Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, препятствуя этим их активности, кооперации с В-лимфоцитами и образованию иммуноглобулинов, угнетать активность макрофагов, в частности продукцию ими ИЛ-1, увеличивать синтез белков, тормозящих латентные протеазы и фосфолипазу Аг. Применяют их при лечении детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани (ревматоидный артрит и др.) обычно в сочетании с другими препаратами.

Цитостатики. При лечении диффузных заболеваний соединительной ткани у детей преимущественно используют циклофосфан, хлорбутин, азатиоприн, реже меркаптопурин, циклоспорин А.

Угнетая деление клеток, в том числе лимфоидной ткани, они ограничивают образование иммунокомпетентных клеток и развитие иммунопатологических механизмов при ревматоидном артрите, системной волчанке и пр. Названные препараты рассматривают как резервные. Обычно их применяют при неэффективности других противоревматических средств медленного действия. Назначают их иногда и при тяжелых формах заболеваний с ГНТ, так как ингибируя деление Т-лимфоцитов, они нарушают их кооперацию с В-лимфоцитами, а следовательно, и образование иммуноглобулинов.

При назначении цитостатиков возможны серьезные осложнения.

Циклоспорин А — это антибиотик, являющийся циклическим пептидом, состоящим из 11 аминокислот.

Циклоспорин А внедряется в лимфоциты, связывается с цитоплазматическими и ядерными белками, тормозя кодирование синтеза в активированных Т-лимфоцитах лимфокинов, в частности интерлейкина-2, у-интерферона, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, фактора их хемотаксиса. Кроме того, он снижает функцию моноцитов (так как подавляет их активирование лимфокинами), в том числе продукцию интерлейкина-1; подавляет генерацию клонов цитотоксических клеток-киллеров по отношению к пересаженным тканям. Очень важно его свойство сохранять и даже повышать активность Т-супрессоров, т. е. циклоспорин А способствует проявлению естественной иммунодепрессии, подавляет отторжение пересаженных тканей и органов. Он меньше других цитостатиков угнетает деление клеток в различных тканях, и при его применении возникает меньше гематологических и инфекционных осложнений.

Применяют циклоспорин А обычно в комбинации с преднизолоном. Основным показанием к его назначению является профилактика отторжения пересаженных тканей. Кроме того, его используют при ревматоидном артрите, в комбинации с преднизолоном, при лечении больных с гломерулонефритом. Введение циклоспорина позволяет снизить дозу преднизолона (а стало быть, уменьшить и риск возникновения его нежелательных эффектов) и уменьшить количество обострений данного заболевания.

При назначении циклоспорина А необходимо поддерживать его уровень в плазме крови не выше 200-400 нг/мл, чтобы не допустить развития тяжелых осложнений. При более высоких концентрациях циклоспорина А в крови у больного может нарушиться кровоснабжение почек, уменьшиться диурез, фильтрация в клубочках (снизиться клиренс креатинина), повыситься уровень калия в плазме крови и артериальное давление, развиться гиперхлоремический ацидоз, появиться гипомагниемия, проявляющаяся в возникновении тремора, судорог. Кроме того, при приеме циклоспорина А могут быть: гиперплазия десен; торможение образования простациклина эндотелиальными клетками, что способствует тромбообразованию; угнетение функции печени.





sibur logo (сибур логотип)