Железо
Общая фармакология
Железо входит в состав ядра железопорфиринового кольца гема, который затем, соединяясь с цепями глобина, формирует гемоглобин. Гемоглобин — это белок, структура которого позволяет ему обратимо связываться с кислородом, осуществляя важнейшую реакцию организма — перенос кислорода из легких в другие ткани. Хотя железо присутствует и в других жизненно важных белках (миоглобин, цитохромы и др.), большая его часть находится в гемоглобине, поэтому главным проявлением дефицита железа является анемия.
Распределение железа у взрослых представлено в 32-1. Примерно 70% железа в организме человека входит в состав гемоглобина в эритроцитах, 10-20% депонировано в форме ферритина и гемосидерина. Женщины репродуктивного возраста обычно имеют меньшие запасы железа, чем мужчины, вследствие потерь железа при менструациях и беременностях. Примерно 10% железа включается в гемсодержащий белок мышц миоглобин. Оставшаяся часть (менее 1%) определяется в следовых количествах в цитохромах и других железосодержащих ферментах, а также в транспортном белке трансферрине.
Фармакокинетика
Железо поступает в организм с пищей в составе гема или в комплексе с органическими соединениями. Лекарственные же препараты железа обычно являются его солями или комплексами с неорганическими соединениями. Такие различия отражаются на абсорбции.
А. Абсорбция. Железо всасывается преимущественно в двенадцатиперстной кишке и в проксимальной части тощей кишки, хотя всасывание может осуществляться и в более дистальных отделах кишечника. Обычная диета американцев содержит примерно 10-15 мг элементарного железа в день. Здоровый человек без дефицита железа абсорбирует 5-10 % этого железа, то есть около 0.5-1 мгв день. Всасывание повышается в случае снижения запасов железа или повышения потребности в нем. Общее всасывание железа достигает 1-2 мг/день у здоровых женщин репродуктивного периода и 3-4 мг/день у беременных. Потребность в железе повышена у новорожденных и подростков в периоды бурного роста. Железо присутствует в разных пищевых продуктах, но больше всего его в белках мяса. Это гемическое железо гемоглобина и миоглобина мяса лучше всасывается, так как в данном случае не требуется распада гемина (феррической формы гема) до элементарного железа. В других пищевых продуктах железо часто прочно связано с фитатами или другими комплексными веществами, поэтому оно всасывается хуже. Негемическое железо в пищевых продуктах и неорганических солях и комплексах железа перед всасыванием в слизистой оболочке кишечника должно сначала превратиться в ферро-форму железа. Его абсорбция снижается в присутствии хелатных или комплексообразующих соединений в просвете кишечника и повышается в присутствии НС1 и витамина С. Резекция желудка снижает абсорбцию железа вследствие угнетения или прекращения продукции НС1 и (что, возможно, еще более важно) из-за отсутствия места переваривания пищи с превращением железа в формы, доступные для всасывания в двенадцатиперстной и тощей кишке.
Железо активно транспортируется через слизистую оболочку кишечника. Абсорбированное трехвалентное железо в клетках слизистой оболочки переводится в двухвалентное. Вместе с другими свободными молекулами двухвалентного железа абсорбированное железо либо быстро попадает в плазму в составе трансферрина, либо связывается с ферритином и хранится в слизистой оболочке. При снижении запасов железа или повышении потребности в нем вновь абсорбированное железо немедленно транспортируется из слизистой оболочки в костный мозг для синтеза гемоглобина.
Б. Распределение. Транспортной формой железа является глобулин плазмы — трансферрин, специфически связывающий Fe2+. В составе трансферрина железо попадает из мест хранения в печени или селезенке к развивающимся клеткам эритроидного ростка в костном мозге. Комплекс железа и трансферрина поступает к эритроидным клеткам через особый рецепторный механизм. Рецепторы трансферрина, которые являются интегральными мембранными гликопротеинами и присутствуют в больших количествах на пролиферирующих эритроидных клетках, связываются с комплексом железа и трансферрина и захватывают железо внутрь клетки. Освободившийся от железа трансферрин и рецептор трансферрина участвуют в этом процессе снова и снова, являясь эффективным механизмом попадания железа в гемоглобин развивающихся эритроцитов.
В. Хранение. Железо может храниться в двух формах: в составе белков ферритина и гемосидерина. Более доступной формой депонирования железа является ферритин, представляющий собой водорастворимый комплекс, состоящий из центрального кристалла гидроксида двухвалентного железа, покрытого белковой "скорлупой" из апоферритина. Гемосидерин — это твердое вещество, состоящее из агрегатов кристаллов двухвалентного железа, которые совсем или почти совсем не имеют апоферри-тинового покрытия. И ферритин, и гемосидерин хранятся в макрофагах печени, селезенки и костного мозга. Ферритин присутствует также в слизистой оболочке кишечника и в плазме. Так как существует равновесие между концентрациями ферритина в плазме и в депо (то есть в ретикулоэндотелиальной системе), определение содержания ферритина в плазме (сыворотке) можно использовать для оценки общего количества железа в депо организма.
Г. Выведение. Специального механизма выведения железа не существует. Небольшие его количества теряются с эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника, следовые количества выводятся с желчью, мочой и потом. Однако все эти потери составляют не более 1 мг железа в день. Так как способность организма к выведению железа ограничена, регуляция уровня железа достигается изменением кишечной абсорбции железа в зависимости от потребностей организма.
Д. Регуляция фармакокинетики железа. Абсорбция железа регулируется количеством железа в депо, особенно количеством ферритина в слизистой кишечника, а также скоростью эритропоэза. Усиление эритропоэза приводит к повышению количества трансферриновых рецепторов на развивающихся эритроидных клетках, что, в свою очередь, в определенной степени усиливает всасывание железа в кишечнике. В слизистой оболочке кишечника присутствуют и трансферрин, и ферритин, и оба они регулируют всасывание железа. При дефиците железа количество трансферрина повышается, а количество ферритина понижается, что активизирует всасывание железа. При увеличении количества поступающего железа происходят обратные процессы: уровень трансферрина понижается, а уровень ферритина повышается, что подавляет дальнейшее всасывание железа.