Витамин B12 и фолиевая кислота: клиническая фармакология
Витамин B12 и фолиевая кислота должны применяться только для лечения или профилактики их недостаточности. Не доказано, что инъекции витамина В)2 полезны тем, у кого нет недостаточности этого витамина. Однако прием фолиевой кислоты может помочь предотвратить ее дефицит у пациентов группы риска с высокими потребностями в фолиевой кислоте.
Самое характерное проявление дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты — мегалобластическая анемия. Любого пациента с макроцитозом при наличии или отсутствии анемии следует обследовать на предмет недостаточности витамина В12 или фолиевой кислоты. Хотя у большинства пациентов с неврологическими нарушениями при дефиците В12 при первом же осмотре обнаруживается выраженная мегалобластическая анемия, у отдельных больных не выявляются значительные гематологические нарушения, что затрудняет постановку диагноза. Особенно важно отличать дефицит витамина В12 от других форм мегалобластической анемии, так как лечение витамином В12 в большинстве случаев продолжается пожизненно. Коррекция гематологических проявлений дефицита витамина может частично проводиться и большими дозами фолиевой кислоты, однако неврологические нарушения при этом будут только прогрессировать и становиться необратимыми.
Типичное клиническое проявление мегалобластической анемии — это макроцитарная анемия (средний корпускулярный объем (MCV) обычно превышает 120 фл), часто с сопутствующими умеренными лейкопенией или тромбоцитопенией (или их сочетанием) и с характерной гиперцеллюлярностью костного мозга с мегалобластным созреванием эритроидных и других клеток-предшественников. Как только поставлен диагноз мегалобластической анемии, следует определить, связана ли она с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты (другие причины мегалобластической анемии встречаются крайне редко). Это можно сделать с помощью измерения концентраций витаминов в сыворотке, хотя это исследование и дает иногда ложноположительные или ложноотрицательные результаты. Уровень фолиевой кислоты в эритроцитах имеет большее диагностическое значение, чем сывороточный уровень, так как последний очень лабилен и не всегда отражает содержание фолиевой кислоты в тканях. Для дальнейшего определения механизма мальабсорбции витамина В при выявлении его дефицита можно использовать тест Шиллинга, который позволяет измерить абсорбцию и почечную экскрецию меченного радиоактивным изотопом витамина В12.
А. Дефицит витамина В12. Дефицит витамина В12 почти всегда вызван его мальабсорбцией либо вследствие нехватки внутреннего фактора, либо из-за дефектов абсорбции комплекса внутренний фактор-витамин В12 в дистальной части слепой кишки. Самые частые причины дефицита витамина B12— это пернициозная анемия, частичная или полная гастрэктомия, а также заболевания дистальной части слепой кишки, например синдромы мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника или резекция тонкой кишки. Алиментарная нехватка витамина В12 встречается редко, но иногда возникает у строгих вегетарианцев после многих лет исключения из пищи мяса, яиц или молочных продуктов.
Пернициозная анемия является следствием нарушения секреции внутреннего фактора клетками слизистой оболочки желудка. Особенно часто она встречается у пожилых людей, живущих в Северной Европе, но может возникать у людей любого возраста и расы. У больных пернициозной анемией развивается атрофия слизистой оболочки желудка с нарушением секреции хлороводородной кислоты (так же, как и внутреннего фактора). Тест Шиллинга показывает снижение всасывания витамина B, меченного радиоактивным изотопом, которое корректируется при введении искусственного внутреннего фактора. Пернициозная анемия — пожизненное заболевание, требующее постоянных инъекций витамина В12.
Гастрэктомия
При полной или частичной гастрэктомии отсутствует часть желудка, содержащая париетальные клетки, секретирующие внутренний фактор, что приводит к мальабсорбции витамина В12, похожей на таковую при пернициозной анемии. Так как запасы витамина B12 сохраняются еще в течение пяти лет после гастрэктомии, мегалобластная анемия до этого времени обычно не развивается. Тем не менее многие клиницисты сразу после гастрэктомии назначают инъекции витамина В12 во избежание развития его дефицита в дальнейшем.
Дефицит витамина B12 возникает и при повреждении дистальной части подвздошной кишки, в которой происходит всасывание комплекса внутренний фактор-витамин В12, например при воспалительных заболеваниях кишечника, тропическом спру, резекции подвздошной кишки. В этих случаях витамин В12, меченный радиоактивными изотопами, не всасывается в тесте Шиллинга даже при добавлении внутреннего фактора. Другие редкие причины дефицита витамина — это рост бактерий в тонкой кишке, синдром слепой петли, инвазия широкого лентеца, хронический панкреатит и заболевания щитовидной железы. У детей возможна врожденная нехватка внутреннего фактора или селективная мальабсорбция витамина В12 в связи с рецепторными особенностями слепой кишки.
Так как в основном дефицит витамина В12 связан с нарушением его всасывания, для лечения необходимы парентеральные инъекции витамина. У людей с потенциально обратимыми заболеваниями (инвазия широкого лентеца, тропическое спру, синдром слепой петли) причину следует устранить, проводя соответствующее лечение, после начальной парентеральной терапии витамином В12. Однако большинству пациентов требуется пожизненное лечение витамином В12, поскольку причина дефицита у них необратима.
Витамин В12для парентеральных инъекций имеется в виде цианокобаламина или гидроксикобаламина. Предпочтителен гидроксикобаламин, так как он лучше связывается с белками и поэтому дольше циркулирует в организме. Начальная терапия состоит из 100—1000 мкг витамина В12 внутримышечно ежедневно или через день в течение 1-2 недель для восстановления его запасов в организме. При поддерживающей терапии 100-1000 мкг витамина В12 вводят раз в месяц в течение всей жизни. Для коррекции неврологических нарушений инъекции следует назначать один раз в 1-2 недели в течение 6 месяцев с последующим переходом на инъекции один раз в месяц. При дефиците витамина B12 не рекомендуется использовать пероральные микстуры комплекса витамина В12 и внутреннего фактора или экстрактов печени. Однако для лечения пациентов с пернициозной анемией, которые отказываются от инъекций или не могут их переносить, обычно достаточно 1000 мкг витамина B12 в день перорально.
Гематологическая реакция на витамин В12 возникает очень быстро. Костный мозг нормализуется, как правило, в течение 48 часов. Ретикулоцитоз возникает на второй или третий день и достигает максимума к пятому-десятому дням. Содержание гемоглобина начинает повышаться на первой неделе приема и достигает нормы к концу первого-второго месяца. Неполная коррекция анемии может быть связана с сохранением дефицита других факторов (например, при смешанном дефиците витамина B12 и железа) или с наличием воспалительного или другого заболевания, которое подавляет эритропоэз.
Б. Дефицит фолиевой кислоты
В отличие от дефицита витамина дефицит фолиевой кислоты нередко вызывается неадекватным ее потреблением с пищей. Пожилые пациенты, люди с финансовыми затруднениями и те, у кого в диете отсутствуют овощи, яйца и мясо, часто страдают дефицитом фолиевой кислоты. Длительная термообработка овощей разрушает фолаты и может привести к дефициту фолиевой кислоты при отсутствии других пищевых источников этого витамина. Алкоголики и больные с заболеваниями печени страдают дефицитом фолиевой кислоты вследствие плохого питания и нарушения ее печеночного депонирования. Имеющиеся данные подтверждают то, что алкоголь и поражения печени нарушают всасывание и метаболизм фолатов. Беременные и больные с гемолитической анемией имеют повышенную потребность в фолатах, и при недостаточном их потреблении у них может развиться дефицит. В недавних исследованиях установлена связь дефицита фолиевой кислоты у матери и дефекта развития нервной трубки у новорожденного (например, spina bifida). Пациенты с тропическим спру и другими синдромами мальабсорбции также часто страдают дефицитом фолиевой кислоты, может быть, в связи с недостаточностью кишечной конъюгазы. Дефицит фолиевой кислоты иногда наблюдается при онкологических заболеваниях, лейкозе, миелопролиферативных заболеваниях, некоторых хронических заболеваниях кожи, а также при других тяжелых хронических болезнях. Возникает дефицит фолиевой кислоты и у больных, проходящих диализ, так как фолаты остаются в диализате при каждой процедуре.