Прогестины
Естественные прогестины: прогестерон
Прогестерон представляет собой основной прогестин у человека. Кроме того, что он оказывает важное гормональное действие, он является предшественником эстрогенов, андрогенов и адренокортикостероидов. Он синтезируется яичниками, семенниками и корой надпочечников из циркулирующего в крови холестерина. Большое количество этого гормона синтезируется и высвобождается плацентой во время беременности.
В яичниках продукция прогестерона в первую очередь синтезируется желтым телом. Здоровые мужчины секретируют 1 -5 мг прогестерона в сутки, что создает концентрацию в плазме 0.03 мкг/дл. У женщин во время фолликулярной фазы цикла, когда секреция прогестерона составляет только несколько миллиграммов в день, его уровень лишь немного выше. Во время лютеиновой фазы содержание гормона в плазме повышается с 0.5 мкг/дл до более чем 2 мкг/дл .
Синтетические прогестины
Синтезировано большое количество прогестиновых соединений. Некоторые из них активны при приеме внутрь. Это неоднородная группа соединений, каждое из которых отличается от прогестерона в том или ином отношении. В целом, 21-углеродные соединения (гидрокси-прогестерон, медроксипрогестерон, мегэстрол и диметистерон) наиболее близки к прогестерону и фармакологически, и химически. Новая группа синтетических прогестинов (препараты "третьего поколения") проходит клинические испытания в качестве компонентов оральных контрацептивов. Это 19-нор, 13-этилстероидные соединения — гестоден, норгестимат и дезогестрел. Установлено, что они обладают меньшей андрогенной активностью, чем прогестины первых поколений.
Фармакокинетика
Прогестерон быстро абсорбируется при любом пути введения. Период его полувыведения из плазмы составляет приблизительно 5 минут, при этом небольшое количество гормона временно депонируется в жирах организма. Он практически полностью метаболизируется во время первого прохождения через печень и по этой причине практически не дает эффекта при назначении внутрь.
В печени прогестерон метаболизируется до прегнандиола и конъюгирует с глюкуроновой кислотой. В виде глюкуронида прегнандиола он экскретируется в мочу. Количество прегнандиола в моче используется как показатель секреции прогестерона. Этот метод весьма полезен, несмотря на то, что доля прогестерона, превращающегося в это соединение, варьирует день ото дня у одного и того же больного и вариабельна у разных индивидуумов. Помимо прогестерона у человека обнаружены 20а- и 20р-гидроксипрогестерон (20а - и 20Р-гидрокси-4-прегнензон). Эти соединения обладают примерно от активности прогестерона у людей и других видов животных. Об их физиологическом значении известно мало, но у некоторых видов в больших количествах продуцируется 20а-гидроксипрогестерон, что может иметь биологическое значение.
Большинство из этих веществ быстро метаболизируется до неактивных продуктов, которые экскретируются в основном с мочой.
Физиологические эффекты
Механизм. Прогестины проникают в клетку и присоединяются к прогестероновым рецепторам, распределенным в ядре и цитоплазме. Комплекс лигандрецептор связывается с эффекторным элементом, активируя транскрипцию генов. Эффекторный элемент для прогестерона подобен кортикоидному эффекторному элементу; специфичность ответа зависит от того, какой рецептор имеется в данной клетке, а также от других характерных для нее факторов транскрипции. Комплекс прогестерон-рецептор образует димер до того, как связывается с ДНК. Однако в отличие от эстрогеновых рецепторов он может образовывать как гетеро-, так и гомодимеры.
Прогестерон оказывает слабое действие на метаболизм белков. Он стимулирует активность липопротеидлипазы и, по-видимому, способствует депонированию жиров. Более выражено действие гормона на метаболизм углеводов. Прогестерон увеличивает базальный уровень инсулина и инсулиновый ответ на колебания содержания глюкозы у больных. Обычно не обнаруживается выраженных изменений толерантности к углеводам. Прогестерон способствует депонированию глюкозы в печени, возможно, за счет активации действия инсулина, а также усиливает кетогенез.
Прогестерон может конкурировать с альдостероном в почечных канальцах, вызывая снижение реабсорбции Na+. Это приводит к повышению секреции альдостерона корой надпочечников (например, при беременности). У людей прогестерон повышает температуру тела. Механизм этого эффекта неизвестен, однако предполагается изменение активности терморегуляторных центров гипоталамуса. Прогестерон влияет и на деятельность центров дыхания. Активизируется респираторный ответ на С0 (синтетические прогестины, содержащие этинильную группу, не дают респираторных эффектов). Это приводит к заметному снижению Рсо в артериях и альвеолах во время беременности и в лютеиновую фазу менструального цикла. Прогестерон и родственные ему стероиды оказывает также центральное угнетающее и гипнотическое действие.
Прогестерон отвечает за развитие альвеол и долек секреторного аппарата молочных желез, за созревание и изменения секреции эндометрия, которые происходят в процессе овуляции.