Препараты, применяемые для лечения анемий
Эритропоэтин и колониестимулирующие факторы — это гормоны, регулирующие развитие и пролиферацию клеток крови в костном мозге. Они присутствуют в тканях человека в таких минимальных концентрациях, что до недавнего времени не удавалось получить их для исследований в достаточном количестве. Технология рекомбинантной ДНК позволила решить эту проблему, что кардинально изменило подходы к терапии некоторых заболеваний.
Клиническая фармакология
А. Показания к применению железа. Единственное показание к применению препаратов железа — это лечение или профилактика железодефицитных анемий. Дефицит железа часто встречается у новорожденных, особенно у недоношенных, у детей в периоды бурного роста, а также у женщин в периоды беременности и лактации. Все эти ситуации связаны с повышением потребности в железе, и таким пациентам часто назначают пероральные препараты железа. Дефицит железа возникает также после гастрэктомии и у пациентов с тяжелыми заболеваниями тонкого кишечника, которые приводят к синдрому генерализованной мальабсорбции. Дефицит железа в таких случаях связан с неадекватным его всасыванием. Однако самая частая причина дефицита железа у взрослых — кровопотеря. Женщины теряют примерно 30 мг железа во время каждой менструации, а при обильных менструациях — еще больше. Главный источник бессимптомной потери крови — это ЖКТ. Поэтому пациентов с железодефицитной анемией неясного генеза следует обследовать на предмет бессимптомного кровотечения в ЖКТ, особенно для исключения рака, который на ранних стадиях, когда опухоль еще можно удалить хирургически, может проявляться только анемией. Истинная алиментарная недостаточность железа, обусловленная плохим питанием, у взрослых встречается редко и не должна считаться причиной до того, как все другие причины исключены самым тщательным образом.
При подозрении на дефицит железа лечение препаратами железа начинают только после подтверждения диагноза. С развитием дефицита железа его количество в депо снижается до нуля, в последующем уменьшается уровень ферритина в сыворотке крови. После этого понижается содержание железа сыворотки и повышается железосвязывающая способность плазмы (трансферрин), то есть понижается насыщение сыворотки железом. В результате развивается анемия. Показатели красной крови (средний корпускулярный объем: норма - 80-100 фл; средняя корпускулярная концентрация гемоглобина: норма - 320-360 г/л) при анемии легкой степени обычно находятся у нижней границы нормы, но по мере прогрессирования заболевания размеры клеток уменьшаются до микроцитарных, и нарастает гипохромия. К моменту диагностики дефицита железа его уровень в сыворотке уже обычно ниже 400 мкг/л, общая железосвязывающая способность сыворотки превышает 40 мкг/л; насыщение сыворотки железом, как правило, меньше 10%, а уровень ферритина сыворотки ниже 10 мкг/л. Один из самых чувствительных методов ранней диагностики дефицита железа — это оценка окрашенного препарата костного мозга для определения наличия или отсутствия депо железа.
Лечение больных железодефицитными анемиями проводится пероральным или парентеральным введением препаратов железа. Если абсорбция железа из ЖКТ сохранена, при введении внутрь препараты действуют так же быстро и полно, как и при парентеральном введении.
1. Пероральная терапия железом. Существует большой выбор пероральных препаратов железа. Так как железо всасывается лучше всего в ферро-форме, используют его соли. Сульфат, глюконат, фумарат железа являются недорогими эффективными препаратами и рекомендуются большинству пациентов. Добавления витамина С и других веществ обычно не требуется. Препараты пролонгированного действия и препараты для растворения в кишечнике использовать не следует, так как железо преимущественно всасывается в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки.
Разные соли железа содержат разное количество элементарного железа. При дефиците этого элемента за день в гемоглобин может попадать примерно 50-100 мг железа, а всасывается примерно 25% пероральной дозы, принятой в виде той или иной соли. Поэтому для наиболее быстрой коррекции дефицита следует давать ежедневно 200-400 мг элементарного железа
Пациентам, которые не могут переносить такие большие дозы железа, можно назначать более низкие. В этом случае коррекция дефицита наступит позднее, но все равно будет полной.
Пероральная терапия железом должна продолжаться в течение 3-6 месяцев. Это не только поможет коррекции анемии, но и заново пополнит запасы железа в депо. Первое заметное улучшение в ответ на терапию можно заметить менее чем через неделю. В это время возникает ретикулоцитоз, когда новые молодые полные гемоглобина красные кровяные клетки выходят из костного мозга в кровоток. Уровень гемоглобина значительно повышается через 2—4 недели и, как правило, достигает нормы (для мужчин — 140-180 г/л, для женщин — 120— 160 г/л) через 1-3 месяца. Причинами неэффективности пероральной терапии могут быть неправильный диагноз (другой вид анемии), продолжающаяся потеря железа (обычно при продолжении потери крови), сопутствующий воспалительный процесс или другая причина подавления активности костного мозга, а также неспособность пациента принимать или абсорбировать препарат.
Побочные эффекты терапии железом обычно проявляются тошнотой, дискомфортом в эпигастральной области, спастическими болями в животе, запором и диареей. Эти эффекты, как правило, дозозависимы и проходят при снижении дозы или при приеме таблеток во время или сразу после еды. У некоторых пациентов нарушения ЖКТ менее выражены при приеме определенных форм железа, поэтому можно попробовать поменять препарат. У пациентов, принимающих железо перорально, кал становится черным; этот эффект не имеет клинического значения, но может затруднить постановку диагноза хронического кровотечения в ЖКТ.
2. Парентеральная терапия железом. Парентеральную терапию следует применять только в случаях доказанного дефицита железа при невозможности больного переносить или абсорбировать пероральное железо и у пациентов с хронической кровопотерей, которым недостаточно эффекта принимаемого перорально железа. Речь идет о пациентах после резекции желудка и тонкой кишки, с воспалительными заболеваниями проксимальной части тонкой кишки, мальабсорбцией, значительной хронической кровопотерей из повреждений, которые нельзя резецировать, например при наследственной геморрагической телеангиэктазии.
Декстран железа — это стабильный комплекс гидроксида железа и низкомолекулярного декстрана, который содержит 50 мг элементарного железа в 1 мл раствора. Его вводят либо путем глубоких внутримышечных инъекций (с введением шприца по типу буквы "Z", чтобы не произошло локального окрашивания местных тканей), либо внутривенной инфузией. Побочные эффекты парентерального введения железа включают местную болезненность, коричневое окрашивание тканей в месте инъекции, головную боль, головокружение, лихорадку, артралгии, тошноту, рвоту, боль в спине, покраснение кожи, крапивницу, бронхоспазм и редко — анафилактическую реакцию и смерть.
Общее количество парентерального железа, необходимого для коррекции железодефицитной анемии и для восстановления депо железа у взрослого человека с массой тела 70 кг, можно рассчитать по следующей формуле: требуемое количество железа (г) - 0.25 х (уровень гемоглобина в норме - уровень гемоглобина пациента). Большинству взрослых с железодефицитной анемией, таким образом, требуется 1-2 г заместительного железа, то есть 20-40 мл декстрана железа. Хотя это количество можно ввести за 10-20 ежедневных внутримышечных инъекций, большинство врачей предпочитают вводить всю дозу одной внутривенной инфузией в 200-400 мл физраствора в течение 1-2 часов. Внутривенное введение не дает локальной болезненности и окрашивания тканей, которые часто присутствуют при внутримышечном введении, кроме того, оно позволяет ввести всю дозу железа, необходимую для коррекции анемии, за один раз. Нет сведений о том, что какие-либо из побочных эффектов, в том числе и анафилактические реакции, возникают чаще при внутривенном введении, чем при внутримышечном.
До проведения инъекции полной дозы декстрана железа вводят небольшую пробную дозу (0.25-0.5 мл) глубоко в мышцу или медленно внутривенно в виде инфузии сильно разведенного раствора в течение 30-60 минут. Если появляются признаки реакции гиперчувствительности немедленного типа, то введение железа прекращают и рассматривают альтернативные виды терапии. Реакции гиперчувствительности на парентеральное введение декстрана железа чаще возникают у пациентов с аллергией в анамнезе, а также у тех, кто ранее получал железо парентерально.