Клиническое использование гормональных контрацептивов
Наиболее важной областью применения комбинации эстрогенов и прогестинов является пероральная контрацепция. Специально для этой цели разработано большое количество препаратов. Для упрощения применения они имеют специальную упаковку. В целом эти средства весьма эффективны: при их использовании в соответствии с указаниями риск зачатия очень мал. Установлено, что частота возникновения беременности при приеме комбинированных препаратов составляет 0.5-1 на 100 женщин в год. Контрацепция может быть неудачной у некоторых больных, принимающих фенитоин или антибиотики, или при пропуске приема одной или нескольких доз.
Прогестины и эстрогены полезны и для лечения пациенток с эндометриозом. В случаях, когда основным симптомом является тяжелая дисменорея, подавление овуляции эстрогенами может устранять болезненность. Однако у большинства больных такой подход к терапии нельзя считать адекватным. Длительное применение больших доз прогестинов или комбинаций прогестинов и эстрогенов предотвращает периодическое отторжение эндометрия, что в некоторых случаях приводит к развитию фиброза эндометрия и в течение продолжительного времени препятствует имплантации.
Характерной особенностью большинства гормональных препаратов является то, что многие нежелательные физиологические эффекты этих средств связаны с их неправильным использованием. Поэтому необходимо применять препараты, содержащие минимальное эффективное количество гормонов.
Побочные эффекты
Частота возникновения серьезных токсических эффектов при использовании этих препаратов низка. Существует ряд обратимых изменений промежуточного метаболизма. Часто наблюдаются слабые побочные эффекты, но большинство из них не имеет выраженного характера и быстро исчезает. Осложнения, связанные с длительным приемом, могут устраняться изменением состава препарата. Хотя прекращение приема по этой причине не всегда является необходимым, более 1/3 всех женщин, практикующих пероральную контрацепцию, прерывают терапию по причине, не связанной с планированием беременности.
Незначительные побочные эффекты
Тошнота, болезненность молочных желез, профузные кровотечения и отеки связаны с количеством эстрогена в препарате. Эти эффекты часто устраняются переходом на прием препаратов, содержащих меньшее количество эстрогена, или средств, в состав которых входят прогестины с более выраженными андрогенными свойствами.
Необходимо учитывать возможные изменения белкового состава крови и эффекты препаратов в отношении эндокринной функции в случаях, когда возникает необходимость оценки активности щитовидной железы, надпочечников и гипофиза. Считается, что повышение вязкости крови является следствием увеличения уровня фибриногена.
Возможна незначительная и быстро исчезающая головная боль. Часто имеет место обострение мигрени и увеличение частоты спазмов мозговых сосудов. Если прием данных средств сопровождается такими тяжелыми расстройствами, терапию следует прекратить.
Иногда во время отмены препаратов не возникает кровотечение, что чаще наблюдается при приеме комбинированных средств и может ошибочно приниматься за возникновение беременности. Если такие явления тревожат пациенток, то можно попробовать назначить другие препараты или выбрать другой метод контрацепции.
Побочные эффекты средней тяжести
Перечислим побочные эффекты, требующие прекращения приема пероральных контрацептивов.
1. При использовании для контрацепции монокомпонентных прогестинов наиболее частой проблемой являются профузные кровотечения. Они возникают почти у 25% больных. Как правило, это осложнение наблюдается у женщин, получающих низкодозовые препараты; безопаснее комбинированные пилюли с более высоким содержанием прогестинов и эстрогенов. Двухфазные и трехфазные пероральные контрацептивы снижают частоту обильных кровотечений без повышения общего содержания гормона.
2. Чаще всего увеличение массы тела наблюдается при использовании комбинированных препаратов, содержащих андрогенподобные прогестины. Обычно этот эффект устраняется переходом на препараты с минимальным прогестиновым действием или назначением соответствующей диеты.
3. Возможно усиление пигментации кожи, особенно у смуглых женщин. Вероятность этого явления повышается параллельно с длительностью применения: к концу первого года гиперпигментация отмечается у 5% женщин, а после 8 лет приема препарата — у 40%. Она усиливается при дефиците витаминов группы В. Эффект часто обратим при прекращении приема препарата, но может исчезать очень медленно.
4. Андрогенподобные прогестины могут вызывать появление угревой сыпи, тогда как препараты, содержащие высокую дозу эстрогенов, обычно значительно уменьшают ее появление.
5. Производные 19-нортестостерона могут усиливать гирсутизм. В этом случае предпочтительно назначение комбинированных препаратов, содержащих неандрогенные прогестины.
6. Иногда наблюдается расширение уретры, сходное с изменениями при беременности; более часто возникает бактериурия.
7. У больных, принимающих пероральные контрацептивы, чаще обнаруживаются вагинальные инфекции, которые трудно поддаются терапии.
8. Аменорея. После прекращения приема пероральных контрацептивов у 95% женщин, имевших ранее нормальный менструальный цикл, он восстанавливается, но у некоторых процесс нормализации длится в течение нескольких месяцев и даже лет. У многих из этих больных наблюдается галакторея. Особенно подвержены продолжительной аменорее после прекращения терапии пациентки, имевшие нерегулярные менструации до приема пероральных контрацептивов.
Тяжелые побочные эффекты
Сосудистые нарушения. Первым из описанных и наиболее изученным серьезным нежелательным эффектом является тромбоэмболия.
Венозная тромбоэмболия. Тромбоэмболические заболевания поверхностных и глубоких вен у женщин, не принимавших пероральные контрацептивы, возникают с частотой 1 на 1000 в год. Встречаемость этих нарушений у пациенток, пользующихся пероральными контрацептивами в низких дозах, почти в три раза выше. Риск возникновения заболевания повышается в течение первого месяца применения контрацептива и остается постоянным в течение нескольких лет и более. Вероятность развития таких нарушений снижается до исходной через месяц после прекращения приема препарата. Риск венозных тромбозов или легочных эмболии выше у женщин с исходной предрасположенностью к этому заболеванию.
Возникновение данного осложнения связано с эстрогенной, а не прогестиновой составляющей пероральных контрацептивов и не зависит от возраста, количества родов в анамнезе, небольшого избытка массы и курения. Пониженный венозный кровоток, пролиферация эндотелия вен и артерий, повышенная в результате изменения агрегации тромбоцитов и фибринолитической системы свертываемость крови увеличивают вероятность тромбозов. Во время приема пероральных контрацептивов значительно снижается концентрация в плазме антитромбина III — основного ингибитора тромбина. Эти изменения происходят в течение первого месяца и продолжаются в течение приема препаратов, исчезая через месяц после их отмены.
Инфаркт миокарда. Использование пероральных контрацептивов связано с небольшим повышением риска инфаркта миокарда у женщин с ожирением, имевших в анамнезе преэклампсию или гипертензию, а также у пациенток, страдающих гиперлипопротеидемией или диабетом. Риск сильно повышается у курящих женщин. При приеме пероральных контрацептивов у некурящих женщин в возрасте 30-39 лет он составляет 4 случая на 100 000 в год в сравнении со 185 случаями на 100 000 много курящих женщин в возрасте 40-44 лет в год. Считается, что связь с инфарктом миокарда обусловлена усилением атерогенеза из-за снижения толерантности к глюкозе, снижением уровня ЛПВП, повышением содержания ЛПНП и увеличением агрегации тромбоцитов. Однако у некоторых больных также может играть роль провокация коронарного спазма. Прогестиновый компонент пероральных контрацептивов снижает уровень холестерина ЛПВП пропорционально андрогенной активности прогестина. Поэтому итоговый эффект будет зависеть от конкретного состава используемых таблеток и чувствительности к нему пациенток. Недавние исследования свидетельствуют, что риск возникновения инфаркта вновь снижается после прекращения приема пероральных контрацептивов.
Цереброваскулярные нарушения
Риск возникновения инсульта выше у женщин старше 35 лет. Он возрастает во время приема у тех, кто впервые использует пероральные контрацептивы. Однако увеличение частоты субарахноидальных кровоизлияний обнаружено как у принимающих препараты, так и у принимавших их ранее и может возрастать со временем. Риск тромботического или геморрагического инсульта, связываемый с пероральными контрацептивами (старыми препаратами) составляет 37 случаев на 100 000 принимающих в год. Из этих случаев 10% были фатальны, и большинство из них имело характер субарахноидальных геморрагии. Данных о влиянии курения и других факторов риска недостаточно.
Повышается также риск подъема кровяного давления: у женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, частота выраженной гипертензии возрастает в 3-6 раз.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют, что пероральные контрацептивы увеличивают вероятность возникновения различных сердечно-сосудистых заболеваний в любом возрасте как среди курящих, так и среди некурящих пациенток. Особенно резко она повышается у много курящих женщин в возрасте 35 лет и старше. Очевидно, необходимо оценивать факторы риска для каждой конкретной пациентки, которой предполагается назначение пероральных контрацептивов.
Расстройства желудочно-кишечного тракта. У женщин, получающих прогестинсодержащие препараты, зарегистрировано большое число случаев холестатической желтухи. Различия во встречаемости этих заболеваний между разными популяциями свидетельствуют о влиянии генетических факторов. Желтуха, вызываемая этими препаратами, сходна с вызываемой другими 17-алкилзамещенными стероидами. Наиболее часто она наблюдается в течение первых трех циклов и особенно характерна для женщин, имеющих в анамнезе холестатическую желтуху в период беременности. Через 1-8 недель после прекращения приема препаратов желтуха и зуд исчезают.
Эти препараты повышают и частоту симптоматических заболеваний желчного пузыря, включая холецистит и холангит. Возможно, это результат описанных выше изменений, которые вызывают желтуху.
Депрессия. Депрессия, требующая прекращения приема гормональных контрацептивов, возникает у 6% пациенток, принимающих некоторые из этих препаратов.
Рак. Возникновение злокачественных опухолей у пациентов, пользующихся оральными контрацептивами, явилось предметом интенсивного изучения. В настоящее время установлено, что эти соединения снижают риск возникновения рака эндометрия и яичников. Пероральные контрацептивы, по-видимому, не оказывают влияния на возникновение в течение жизни рака молочной железы у популяции в целом. Тем не менее некоторые исследования показали повышение риска у более молодых женщин; возможно, возникающие у них опухоли раньше проявляются клинически. Данные о связи между риском возникновения рака шейки матки и применением пероральных контрацептивов все еще противоречивы.
Помимо указанных эффектов, описывался ряд других побочных реакций, для которых причинно-следственная связь не установлена. Они включают алопецию, мультиформную эритему, узелковую эритему и другие заболевания кожи.