Бигуаниды
Структура бигуанидов представлена в таблице. Применение фенформина в США прекращено в связи с возможностью возникновения лактоацидоза и отсутствием документированных свидетельств какого-либо длительного улучшения при его использовании. В других странах продолжается применение метформина, буформина и фенформина, хотя в некоторых регионах показания для применения бигуанидов пересматриваются. Клинические исследования метформина в США в настоящее время находятся в стадии завершения.
Механизм действия
Механизм действия бигуанидов не вполне ясен. Их способность снижать уровень глюкозы в крови не зависит от наличия функционирующих Р-клеток поджелудочной железы. Назначение фенформина не снижает уровень глюкозы у здоровых людей после ночного голодания, но существенно ограничивает его возрастание после приема пищи. У больных с ИНЗСД после назначения бигуанидов наблюдается сравнительно невысокий уровень гипергликемии, в том числе во время послеобеденного пика. Сведений о возникновении гипогликемии во время терапии бигуанидами не имеется. Вследствие этого данные препараты более правильно называть "эугликемическими", чем гипогликемическими средствами. Предполагаемый в настоящее время механизм действия включает: 1) непосредственную стимуляцию гликолиза в периферических тканях с активацией удаления глюкозы из крови; 2) ингибирование глюконеогенеза в печени; 3) замедление поглощения глюкозы из желудочно-кишечного тракта; 4) снижение уровня глюкагона в плазме; 5) повышение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами.
Метаболизм и экскреция
Фенформин связывается с белками плазмы, его терапевтический уровень варьирует от 100 до 250 нг/мл. Период полувыведения составляет примерно 11 часов. Приблизительно 1/3 фенформина метаболизируется, оставшаяся часть экскретируется с мочой в неизмененном виде. У больных с почечной недостаточностью фенформин накапливается, повышая риск возникновения лактоацидоза. Это осложнение носит дозозависимый характер.
Метформин не метаболизируется и экскретиру-ется почками в активной форме. У больных, получающих метформин, лактоацидоз возникает реже, чем при лечении фенформином.
Клиническое использование
Бигуаниды наиболее часто назначают пациентам с тяжелыми формами ожирения, у которых гипергликемия обусловлена угнетением действия инсулина. Другим показанием к их применению является неэффективность монотерапии производными сульфонилмочевины у больных инсулиннезависи-мой формой диабета. В этих случаях используют комбинированную терапию производными сульфонилмочевины и бигуанидами.
Бигуаниды противопоказаны больным с заболеваниями почек, печени, при алкоголизме, при состояниях с предрасположенностью к тканевой анок-сии (например, хронические сердечно-легочные заболевания), что обусловлено повышением риска развития лактоацидоза, вызываемого данными препаратами (особенно фенформином), при наличии этих заболеваний.
В исследованиях UGDP установлено, что фенформин в дозе 100 мг в день имеет минимальные терапевтические преимущества по сравнению с плацебо. У больных, получавших фенформин, отмечалось небольшое повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. Сообщалось также о повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме препарата.
Наиболее частые токсические эффекты метформина, возникающие почти у 20 % больных, — это нарушения функции желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт в области живота, диарея). Эти эффекты зависят от дозы, возникают большей частью в начале терапии и часто самостоятельно проходят через некоторое время. Однако у 3-5 % больных возникает необходимость в отмене метформина вследствие упорной диареи.