Аспирин и другие салицилаты
Аспирин и все, кроме одного, новые НПВС (ибупрофен, напроксен и пр.) химически схожи в том, что являются слабыми органическими кислотами. Исключение составляет набуметон, который представляет собой кетон и является предшественником активного препарата с кислотными свойствами. Все эти средства подавляют синтез простагландинов. Они также могут снижать продукцию свободных радикалов и супероксида и взаимодействовать с аденилатциклазой с последующим изменением внутриклеточной концентрации цАМФ. Хотя эти препараты эффективно ингибируют воспалительный процесс, нет данных о том, что они (в отличие, например, от метотрексата и пеницилламина) влияют на течение артрита. Длительная история применения аспирина и возможность получения его без рецепта делают его менее "модным", чем более новые препараты. Однако вследствие своей низкой цены и подтвержденной временем безопасности аспирин остается главным препаратом выбора при лечении большинства суставных и скелетномышечных заболев, и о нем не следует забывать, если только у больного нет специфических противопоказаний для его применения или другое НПВС имеет какое-либо очевидное преимущество.
Историческая справка
Одним из самых старинных средств для снятия боли и жара является хинин из коры хинного дерева. В течение многих лет в народной медицине по тем же показаниям использовали кору ивы. В 1763 г. Эдмунд Стоун в письме президенту Королевского Общества описал свой успех в лечении лихорадки порошком коры ивы. Он отметил, что его горький вкус напоминает вкус коры хинного дерева, из которой получают хинин. Активный ингредиент коры ивы, салицин, образующий после гидролиза салициловую кислоту, был позже найден и в других естественных источниках. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована в 1853 г., но препарат не применяли до 1899 г., когда стало известно, что он эффективен при артрите и хорошо переносится. Тогда и появилось название "аспирин", от немецкого, acetylspirsaure (Spirea — родовое название ивы, и Same — кислота по-немецки). Аспирин вследствие его большей эффективности и дешевизны быстро вытеснил другие использовавшиеся тогда естественные продукты и последние 90 лет остается наиболее широко применяемым препаратом.
Химические свойства и фармакокинетика
Салициловая кислота — это простая органическая кислота с рКа3.0. Аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) имеет рКа 3.5. Он на 50 % сильнее, чем натрия салицилат, который вызывает меньшее раздражение слизистой оболочки желудка.
Салицилаты быстро всасываются в желудке и верхней части тонкого кишечника, пиковая концентрация лекарства в крови достигается в течение 1-2 часов. Кислая среда желудка способствует сохранению большей части салицилатов в неионизированной форме, что повышает всасывание. Однако когда большое количество салицилата накапливается в клетках слизистой оболочки, препарат может повреждать слизистый барьер. Если рН желудка повышают с помощью подходящего буфера до 3.5 или выше, то раздражения слизистой оболочки почти не происходит.
Аспирин всасывается в неизмененном виде и гидролизуется до уксусной кислоты и салицилатов эстеразами тканей и крови. Салицилаты связываются с альбуминами, но с повышением концентрации салицилатов в сыворотке большая их часть остается в несвязанной форме, доступной для тканей. Потребляемые или полученные гидролизом аспирина салицилаты могут выводиться в неизмененной форме, но большинство из них превращается в водорастворимые конъюгаты, которые быстро выводятся почками. При насыщении этого пути выведения даже небольшое повышение дозы аспирина приводит к значительному возрастанию его концентрации в крови. Ощелачивание мочи увеличивает скорость выведения свободного салицилата. При использовании малых доз (600 мг) аспирина выведение соответствует правилам кинетики первого порядка, а период полувыведения равен 3-5 часам. При более высоких дозах преобладает кинетика нулевого порядка: при приеме в противовоспалительной дозе (более 4 г/день) период полувыведения препарата возрастает до 15 часов и более. Этот эффект возникает примерно через неделю терапии и связан с насыщением ферментов печени, которые катализируют образование метаболитов салицилата: салицилфенилглюкуронидов и салицилуровой кислоты.