СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕКРЕТОРНУЮ ФУНКЦИЮ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА И ЕЕ ТРОФИКУ
В патогенезе язвенной болезни помимо генетической предрасположенности большое значение имеют дисбаланс между факторами агрессии (пепсин, соляная кислота и др.) и факторами зашиты (слизь, степень кровоснабжения слизистой, скорость деления эпителиальных клеток и др.), а также наличие специального возбудителя Helicobacter pylory, повреждающего слизистую оболочку желудка. Поэтому данную группу средств условно делят на: 1) средства, ингибирующие систему факторов агрессии; 2) средства, активизирующие систему факторов защиты; 3) противоинфекционные средства, подавляющие названный микроорганизм.
I. Средства, ингибирующие систему факторов агрессии
Ингибиторы секреции желудочного сока
На главных и обкладочных клетках слизистой желудка есть М2-холино-, Н2-гистамино- и гастринорецепторы, стимуляция которых приводит к выделению из них пепсиногена и соляной кислоты, которая превращает неактивный фермент в активный — пепсин.
Для снижения секреторной функции названных клеток применяют: М-хо-линолитики, Н2-гистаминолитики и антигастриновый препарат — омепразол.
Из М-холинолитиков в основном применяют атропин, метацин, а также гастрозепин (пирензепин), структурный аналог трициклических антидепресантов. Атропин и метацин в основном уменьшают секрецию пепсиногена и мало влияют на выделение соляной кислоты и гастрина. Они не обладают узкой селективностью, поэтому их прием сопровождается сухостью во рту, тахикардией, повышением внутриглазного давления, нарушением - аккомодации и самое главное — расслаблением гладкой мускулатуры кишечника, что приводит к нарушению эвакуации содержимого желудка, а следовательно, к его растяжению. При этом происходит активация желудочной фазы секреции. Поэтому эффективность этих препаратов низка. Значительно селективнее оказался М-холинолитик — гастрозепин, эффективно ослабляющий влияние блуждающего нерва на выделение желудочного сока. Он подавляет секрецию гастрина, тормозит базальную и стимулированную пентагастрином и инсулином желудочную секрецию. Продукцию пепсина снижает больше, чем продукцию соляной кислоты. Прием гастрозепина не сопровождается перечисленными выше нежелательными явлениями, и он значительно медленнее выводится из организма, поэтому его назначают только два раза в сутки (метицин 4 раза).
Другая группа ингибиторов секреции желудочного сока — Н2-гистаминолитики (циметидин, ранитидин и фамотидин), подавляющие выделение соляной кислоты, активированное гистамином, пентагастрином и М-холиномиметиками. При этом уменьшается секреция пепсина, объем желудочного сока, содержание в нем иона водорода. Особенно важно подавление ими базальной и ночной секреции желудочного сока. Однако эти препараты не снижают секрецию гастрина, его уровень в плазме крови натощак и не предупреждают его повышение после еды. При внезапной отмене препарата возможен рецидив болезни. Н2-гистаминолитики наиболее эффективны при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
При назначении циметидина могут возникнуть нежелательные эффекты: головная боль, слабость, головокружение, запоры, диарея, редко — нарушение сознания, зрительные галлюцинации, клонические судороги. Повышение им секреции пролактина и снижение секреции фолликулостимулирующего и лютей низирующего гормонов может нарушить половое созревание подростков, увеличить молочные железы и даже стимулировать секрецию молока. Кроме того, препарат блокирует андрогеновые рецепторы, что может стать причиной возникновения у мужчин импотенции. Известна способность циметидина ингибировать монооксигеназную систему печени, в связи с этим он тормозит биотрансформацию многих лекарственных средств.
Ранитидин и фамотидин превосходят по своей активности циметидин в 6 и 24 раза соответственно. При назначении этих препаратов описанные выше осложнения не обнаружены.
Омепразол — ингибирует работу К+, Н+-АТФазы эпителиальных клеток желудка, поэтому понижается кислотность его сока и активность пепсина. Курс лечения продолжается 4—6 недель. При назначении препарата существует опасность возникновения гиперплазии энтерохромаффинеподобных клеток с образованием микроузелков в подслизистом слое.
Необходимо отметить, что омепразол, нарушая работу К+, Н+-АТФазы у Helicobacter pylori, оказывает бактериостатическое действие на названный микроб.
2. Антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока, уменьшая пищеварительную активность пепсина и его неблагоприятное действие на поверхность слизистой оболочки желудка; некоторые препараты этой группы стимулируют продукцию муцина. Различают системные (натрия гидрокарбонат) и несистемные (алюминия гидроокись, магния окись, кальция карбонат) антациды.
Натрия гидрокарбонат, связывая ионы водорода, быстро снижает кислотность желудочного сока (что может усилить секрецию гастрина), но эффект его короткий (15-20 мин). Хорошо всасываясь и поступая в систему кровообращения, натрия гидрокарбонат может привести к возникновению метаболического алкалоза. В педиатрической практике натрия гидрокарбонат как антацид не используют. -
У детей обычно применяют несистемные антациды, т. е. вещества, не изменяющие кислотно-основное состояние крови.
Алюминия гидроокись достаточно быстро нейтрализует соляную кислоту, связывая ионы хлора, к тому же она сорбирует пепсин, снижает его активность, подавляет образование пепсиногена и в то же время увеличивает отделение слизи. Препарат способен образовывать гель, обладающий обволакивающим и адсорбирующим эффектами. При длительном приеме препаратов алюминия: а) нарушается всасывание фосфатов из кишечника, что увеличивает их выведение с фекалиями, приводит к гипофосфатемии и к последующей резорбции костей и кальциурии и б) может произойти всасывание алюминия, его отложение в костях (нарушающее кроветворение) и в мозговой ткани (вызывая иногда энцефалопатию).
Альмагель — комплексный препарат (гидроокись алюминия, окись магния, сорбитол), применяемый не только в качестве антацида и адсорбента, но и желчегонного средства. Этот препарат дети обычно переносят хорошо, но при длительном назначении нарушается функция кишечного барьера для алюминия, в результате чего в плазме крови возрастает его концентрация, что может сопровождаться развитием энцефалопатии и остеомаляции с отложением металла в костях.
Магния окись — сильный антацид с длительным действием, вызывающий слабительный эффект; его часто комбинируют с карбонатом кальция, при применении которого наблюдаются запоры. У детей его используют редко, так как он может вызвать слабость, тошноту, рвоту, головную боль, гиперкальциемию и даже привести к алкалозу.
II. Средства, активирующие систему факторов защиты
Данная группа лекарственных средств способствует заживлению слизистой оболочки желудка и кишечника, увеличивает синтез муцина (нейтральных мукополисахаридов), нейтрализующего ион водорода. Эту группу препаратов называют репарантами или цитопротекторами. Их назначают не только при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Некоторые из них применяют и по другим показаниям: трофические язвы разной локализации, труднозаживающие раны и ожоги, тяжелые инфекционные заболевания, а также для стимуляции лейко- и эритропоэза.
Метилурацил — производное пиримидина. Препарат увеличивает синтез нуклеиновых кислот и деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в частности мукоцитов.
Сукралфат (ульцермин) — алюминиевая соль сульфированных ди-сахаридов. Препарат взаимодействует с белком эрозированной поверхности, образовавшаяся пленка из альбуминатов облегчает процесс эпитализации. Кроме того, он улучшает кровоснабжение слизистой.
Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) — синтетический препарат, обладающий свойствами естественного минералокортикоида альдостерона. Он задерживает в организме ионы натрия, способствует поляризации клеточных мембран, поэтому удлиняет жизнь эпителиальных клеток и уменьшает скорость их слущивания (эксфолиации). ДОКСА, как правило, назначают внутримышечно в масляном растворе. У препарата небольшая широта терапевтического действия, его применение часто сопровождается возникновением нежелательных эффектов (отеки, гипертония, мышечная слабость, анорексия и др.), поэтому его трудно дозировать.
Ликвиритон — препарат из солодкового корня (Radix Liquiritiae). Он содержит вещества, обладающие минералокортикоидной и противовоспалительной активностью. Его прием улучшает кровоснабжение слизистой оболочки и уменьшает освобождение лизосомальных ферментов (гидролаз). Близкими по механизму и эффекту к ликвиритону являются: карбеноксолон (химически чистая глицирритиновая кислота, выделенная из солодкового корня) и гефарнат (получен из белокочанной капусты).
Метилметионинсульфония хлорид (витамин U) — активная форма метионина. Препарат является донатором метильных групп, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, белков, активности фосфолипидов мембран клеток. Метилируя гистамин, он превращает его в неактивную форму, что уменьшает секрецию желудочного сока. У отдельных больных прием препарата может вызвать тошноту и рвоту.
III. Препараты, подавляющие возбудителя — Helicobacter pylori
Денол — коллоидный раствор висмута, оказывает бактериостатическое действие на Helicobacter pylori, микроб, обнаруженный в слизистой желудка людей, страдающих язвенной болезнью. Подобным действием обладают метронидазол, амоксициллин, кларитромицин, фуразолидон и некоторые другие противомикробные средства.