СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ СТИМУЛИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Препараты, преимущественно действующие на центральные структуры симпатической нервной системы.
Клофелин (клонидин), метилдофа (допегит) и другие препараты группы являются центральными осг-адреномиметиками. Механизм их антигипертензивного действия преимущественно связан со стимуляцией пресинаптических аг-рецепторов в ядрах солитарного тракта варолиевого моста и голубого пятна, что приводит к торможению тонически активных вазопрессорных их нейронов. В результате снижается тонус периферических сосудов, образование ренина в почках и его поступление в плазму крови, урежается частота сердечных сокращений. Препараты этой группы стимулируют и периферические пресинаптические аг-рецепторы на окончаниях адренергических аксонов, что тоже понижает освобождение из них норадреналина и его концентрацию в плазме крови.
Клофелин и метилдофа отчетливо снижают артериальное давление у больных гипертонической болезнью; на нормальное артериальное давление влияют незначительно. Обычно эти препараты применяют длительно, но иногда клофелин используют и для купирования гипертонического криза. Для этой цели его вводят внутривенно медленно в течение 3-5 мин, предварительно разведя в изотоническом растворе натрия хлорида (чтобы избежать подъема артериального давления, вызванного активацией а2-рецепторов в периферических сосудах. После внутривенного введения клофелйна больной должен лежать 1-2 ч для профилактики ортосхатической гипотензии. При умеренном гипертоническом кризе клофелин можно ввести внутримышечно или принять таблетку под язык. О других терапевтических и нежелательных эффектах клофелйна и метилдофы.
Моксонидин — стимулятор имидазолиновых рецепторов в центральной нервной системе и слабый активатор а2-адренорецепторов. Препарат вызывает продолжительное антигипертензивное действие, снижая уровень норадреналина, адреналина, ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови. Прием моксонидина сопровождается небольшим числом нежелательных эффектов: сухостью во рту, утомляемостью, головными болями.
Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, камфоний, гигроний). Эти препараты снижают артериальное давление за счет блокады симпатических ганглиев. При этом отмечается снижение тонуса артериол и венул, уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, давления в легочной артерии и правом желудочке. Уменьшение венозного возврата приводит к снижению преднагрузки на сердце. Эти препараты вводят парентерально для лечения больных с гипертоническим кризом, отеком мозга или легких, а также в хирургии для управляемой гипотонии во время операции. Желательно подбирать дозы, ганглиоблокаторов для каждого больного индивидуально. После инъекции пациент должен лежать около 2 ч во избежание ортостатической гипотензии.
Нежелательные эффекты ганглиоблокаторов связаны с их способностью блокировать также парасимпатические ганглии. У больных отмечают нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, сухость во рту, запоры, атонию кишечника и мочевого пузыря.
Симпатолитики (вещества пресинаптического действия, нарушающие передачу возбуждения на уровне окончаний адренергических волокон).
Резерпин (рауседил) снижает повышенное артериальное давление в результате уменьшения запасов катехоламинов в нервных окончаниях как в центральной, так и в периферической нервной системе, в надпочечниках. Препарат нарушает связь катехоламинов с резервирующими белками в гранулах и способствует выходу норадреналина, дофамина и серотонина в цитоплазму. Здесь они подвергаются инактивации митохондриальной моноаминооксидазой (МАО).
Снижение содержания катехоламинов в почках приводит к уменьшению освобождения из них ренина.
Используют резерпин для длительного лечения гипертонической болезни, обычно в сочетании с диуретиками и препаратами миотропного действия.
Максимальный терапевтический эффект развивается спустя несколько недель. После отмены препарата полное прекращение его действия также отмечается через несколько недель. Кроме гипертонической болезни, резерпин назначают больным с тиреотоксикозом, так как он уменьшает у них явления, связанные с повышенной активностью симпатической нервной системы, в частности тахикардию, потливость и пр.
Нежелательные явления при лечении резерпином преимущественно заключаются в угнетении центральной нервной системы. У больных отмечают сонливость, депрессию, которая после отмены резерпина проходит очень медленно и плохо поддается лечению антидепрессантами. Как следствие преобладания парасимпатических влияний у больных отмечают брадикардию, образование или обострение пептических язв желудка, повышение секреции соляной кислоты, моторики желудочно-кишечного тракта. Имеет значение и повышение резерпином освобождения гистамина. Из-за расширения сосудов слизистой и ее отека развивается заложенность носа. Отмечают также повышение аппетита и увеличение массы тела, задержку натрия и воды. При сочетании резерпина с диуретиками снижается риск возникновения отеков, усиливается гипотензивный эффект.
Большие дозы резерпина могут способствовать эндокринным нарушениям, проявляющимся в импотенции у мужчин, гинекомастии, снижении фертильности (плодовитости) у женщин. Этот эффект препарата связывают с его способностью повышать секрецию пролактина гипофизом.
Раунатин (раувазан) является растительным препаратом, содержащим помимо резерпина и другие алкалоиды раувольфии (серпентин, аймалин и др.). По антигипертензивному действию он подобен резерпину, но эффект наступает медленнее и выражен слабее. Присутствие других алкалоидов снижает его влияние на центральную нервную систему, придает препарату антиаритмическую активность.
Нежелательные эффекты от раунатина отмечают редко. Проявляются они в виде обшей слабости, заложенности носа, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Осложнения, как правило, проходят при уменьшении дозы или после кратковременного периода (1-3 дня).
Октадин (изобарин) проявляет антигипертензивный эффект за счет опустошения запасов катехоламинов в депо. Он поступает в нервные окончания, накапливается в гранулах и выталкивает из них норадреналин. Кроме того, понижая проницаемость мембран пресинаптических окончаний октадин мешает возврату в них медиатора. В отличие от резерпина он не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает центрального действия. При приеме октадина через рот антигипертензивный эффект развивается медленно и не сопровождается подъемом артериального давления. При внутривенном же введении препарата, особенно у больных феохромоцитомой, гипотензивному действию может предшествовать повышение артериального давления. Эту фазу действия октадина связывают с быстрым выбросом норадреналина в кровь, но повышение кровяного давления бывает нестойким и длится от 30 мин до 2 ч. Снижая влияние симпатических органов, октадин способствует преобладанию парасимпатического воздействия на них, в частности вагуса на сердце, что приводит к брадикардии. В условиях брадикардии улучшается кровоснабжение миокарда, нормализуются метаболические процессы в нем и снижается минутный объем. Этот эффект также способствует антигипертензивному действию октадина.
Основным показанием для назначения октадина является гипертоническая болезнь. Его желательно сочетать с тиазидовыми диуретиками, так как он задерживает натрий и воду в организме.
Противопоказан октадин при артериальной гипертензии, обусловленной феохромоцитомой, так как на фоне лечения им усиливается выход катехоламинов из опухоли, а также при острых нарушениях мозгового кровообращения и выраженной почечной недостаточности.
Альфа-адреноблокаторы. Пирроксан блокирует периферические oti - и а2-адренорецепторы, нарушая передачу сосудосуживающих импульсов и вызывая расширение главным образом мелких кровеносных сосудов. Кроме того, пирроксан снижает симпатическую импульсацию из центральной нервной системы к сосудам, так как обладает центральным а-адренолитическим эффектом. Гипотензивный эффект пирроксана непродолжителен. Используют его при гипертонических и диэнцеф льных кризах, вводя подкожно или внутримышечно.
Во время инъекции и после нее в течение 1,5—2 ч больной должен лежать, чтобы избежать ортостатической гипотензии. Для профилактики названных кризов его применяют внутрь.
Кроме гипертонической болезни, пирроксан назначают при нарушениях вестибулярного аппарата (синдрома Меньера), для профилактики морской и воздушной болезни, а также для ослабления морфинной и алкогольной абстиненции.
Из нежелательных эффектов надо отметить брадикардию и усиление болей в области сердца у больных ИБС.
Празозин (минипресс) и доксазозин (кардура) — блокаторы cti-адренорецепторов. Кроме того, он оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру вен и артериол. В результате они снижают венозный приток и преднагрузку на сердце, а снижая артериальное давление, уменьшают и постнагрузку. Поэтому названные препараты используют и для лечения сердечной недостаточности.
а-Адреноблокаторы благоприятно влияют на липиды плазмы. Они понижают уровень общего холестерина, триглицеридов и атерогенных фракций липопротеидов, что уменьшает развитие атеросклероза сосудов. В отличие от других а-блокаторов празозин не вызывает тахикардию.
Празозин и доксазозин назначают чаще в виде монотерапии при легкой и умеренной артериальной гипертензии. В более тяжелых случаях их можно комбинировать с диуретиками и В-блокаторами.
В начале лечения препараты необходимо принимать в небольшой дозе (1 нт/сут), так как от их высоких доз возможен «феномен первой дозы». Он проявляется ортостатической гипотензией, сопровождаемой обмороками, головокружением и сердцебиением. Особенно выражена эта реакция у больных со сниженной концентрацией натрия в крови, возникшей, например, вследствие бессолевой диеты или приема диуретиков. Назначение празозина иногда сопровождается развитием толерантности к нему. Ранняя толерантность проявляется на 3—4 день лечения, а поздняя — через несколько недель.
Другие нежелательные эффекты при использовании празозина — сухость во рту, расстройства желудочно-кишечного тракта — наблюдаются редко.
Бета-адреноблокаторы. В-Адреноблокаторы находят широкое применение при гипертонической болезни, особенно на ее ранних стадиях, когда у больных обнаруживают гиперкинетический тип кровообращения с резко повышенным сердечным выбросом и тахикардией. Из р-блокаторов при гипертонической болезни чаще используют пропранолол (анаприлин, индерал), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен) и алпренолол (оптин), талинолол (корданум). Антигипертензивное действие р-блокаторов в большой степени обусловлено снижением сердечного выброса в результате блокады р-рецепторов миокарда.
Кроме того, уменьшение артериального давления под влиянием препаратов этой группы является следствием снижения выброса ренина в плазму, угнетения симпатической импульсации на центральной нервной системы.
Р-Блокаторы оказывают антигипертензивный эффект спустя 1—3 недели после начала лечения. В ранние сроки р-блокаторы могут повысить периферическое сопротивление сосудов, так как блокируют в них 8-рецепторы в гладкой мускулатуре. Повышение тонуса периферических сосудов может быть и следствием компенсаторной реакции в ответ на снижение сердечного выброса. В дальнейшем через 6—8 нед развивается стойкий лечебный эффект, который поддерживается, по-видимому, высвобождением простагландина из стенок сосудов; снижением образования ангиотензина II (следствие понижения уровня ренина); дальнейшим снижением активности симпатической нервной системы и реабсорбции натрия и воды.
Р-Блокаторы отличаются друг от друга по кардиоселективности, наличию симпатомиметической активности и мембраностабилизирующему действию.
Кардиоселективные препараты (талинолол) следует предпочитать у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями дыхательных путей, поражениями периферических артерий.
Р-Блокаторы, обладающие внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, алпренолол, пиндолол), в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, что имеет значение у больных с наклонностью к брадикардии.
При гипертонической болезни р-блокаторы используют для длительного лечения; принимают их внутрь.
Нежелательные эффекты р-блокаторов обусловлены их специфическим фармакологическим действием на р-адренорецепторы. У больных с тяжелым заболеванием миокарда и нарушением его сократительных свойств их назначение может вызвать симптомы застойной сердечной недостаточности.
Вследствие угнетения функции синусового узла и проводимости р-блокаторы вызывают брадикардию и блоки проводящей системы преимущественно атрио-вентрикулярного узла. Это осложнение менее свойственно препаратам с внутренней симпатомиметической активностью. Некардиоселективные препараты, блокируя р-рецепторы в бронхах, могут ухудшать состояние больных бронхиальной астмой. Частыми нежелательными эффектами Р-блокаторов являются чувство похолодания конечностей, обострение синдрома Рейно и перемежающейся хромоты. Препараты, легко растворимые в жирах и проникающие через гематоэнцефалический барьер (анаприлин, алпренолол), при длительном лечении могут привести к депрессии, бессоннице. Со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении р-блокаторамй могут наблюдаться такие побочные явления, как понос, боль в животе, запоры; на коже иногда появляется сыпь.
Альфа- и бета-адреноблокаторы. Лабеталол и кардивелол — препараты, обладающие свойством блокировать и а- и Р-адренорецепторы. Они снижают повышенное артериальное давление у больных артериальной гипертензией как в покое, так и при стрессовых ситуациях; снижают периферическое сосудистое сопротивление, уровень ренина и альдостерона в плазме крови, но только при высоком исходном их содержании. Гипотензивный эффект препаратов усиливается при комбинации с диуретиками. При длительном лечении гипертонической болезни препарат назначают внутрь, постепенно увеличивая дозу. Для купирования гипертонического криза и «синдрома отмены» после клофелйна препарат вводят внутривенно струйно или капельно. Для капельной инфузии его предварительно разводят в 200 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида.
Нежелательные реакции при назначении лабеталола и кардивелола возникают редко. При приеме больших доз или быстром внутривенном введении у больного может быть ортостатическая гипотензия. Реже развиваются слабость, нарушение зрения, сухость слизистой оболочки носа, рвота, бронхо-спазм. Препараты могут вызвать обратимое повышение в плазме крови активности ферментов печени, холестаз и желтуху, гипергликемию.