СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ
1. Антианемические средства
Анемия — часто встречающаяся патология в детском возрасте. Особенно легко она возникают у детей, родившихся недоношенными или рожденными женщинами с анемиями, поздним токсикозом и некоторой другой патологией; у детей, находящихся на искусственном вскармливании. Способствуют возникновению анемий острые и хронические инфекционные заболевания, плохое питание (пищей, содержащей недостаточное количество белка, витаминов).
Различают гипохромные и гиперхромные анемии. Первые могут быть следствием недостаточности железа в организме (железодефицитные анемии) или недостаточности других факторов (витаминов Е, С, Вс, В6 и пр.), необходимых для нормального кроветворения. Гиперхромные анемии — следствие недостатка в организме фолиевой кислоты или цианокобаламина (витаминов В0 и В12 соответственно).
Различают и лекарственные вещества, применяемые для профилактики и лечения либо гипохромных, либо гиперхромных анемий.
К лекарственным веществам, назначаемым для профилактики и лечения гипохромных анемий, относят препараты железа, а также витамины Е, С, В2, Вб, препараты меди, магния (о них смотри в соответствующих главах).
Препараты железа показаны прежде всего при железодефицитных анемиях. Они могут быть следствием недостаточного поступления железа в организм плода (при соответствующей анемии у матери), ребенка при нарушениях всасывания из кишечника (из-за мальабсорбции, воспалительных процессов, приеме тетрациклинов). При искусственном вскармливании ребенок получает коровье молоко, в котором содержится мало железа (0,2-0,5 мг/л) и усваивается его всего лишь 5-9%. При кормлении же материнским молоком ребенок получает больше железа (0,5-1,5 мл/л, в среднем 0,7-0,8 мг/л) и усваивается оно лучше — 10—48%. Железодефицитные анемии могут быть также следствием потерь железа во время различных геморрагии: носовых, маточных, травматических, кишечных (во время гастроэнтерита грудной ребенок может в сутки потерять до 2 мл крови, в 1 мл которой содержится до 0,5 мг элементарного железа), почечных (различные гематурии) и пр.; следствием интенсивного расходования железа во время инфекционного процесса (резко возрастает активность НАДН — дегидрогеназы в фагоцитах й пр.). Препараты железа кроме того применяют при различных гипотрофиях, так как в организме больного при этом обнаруживают недостаточную активность тканевых геми-новых и негеминовых ферментов и в связи с этим нарушения синтеза белков, деления клеток и пр.
Препараты железа делят на две группы: препараты для приема внутрь и для инъекций. При применении пероральных препаратов железа необходимо соблюдать условия, способствующие его усвоению. Внутрь назначают только препараты двухвалентного железа, так как трехвалентное вызывает раздражение и повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и плохо усваивается. Двухвалентное железо в желудке образует низкомолекулярные комплексы с пептидами, аминокислотами, гемом, фруктозой, аскорбиновой, янтарной кислотами. Эти комплексы не выпадают в осадок в щелочной среде кишечника, и содержащееся в них железо всасывается. Поэтому одновременно с препаратами железа ребенок должен получать полноценное питание, содержащее мясные продукты (включая печень, сердце, яичный желток), фрукты. Если у ребенка обнаруживают недостаточную продукцию соляной кислоты и пепсина в желудке, то их необходимо назначать в качестве лекарства, чтобы обеспечить освобождение из белков олигопептидов, аминокислот, гема, необходимых для всасывания железа в кишечнике. Вместе с тем одновременно с железом нельзя принимать вещества, образующие с ним комплексы, выпадающие в щелочной среде кишечника в осадок и не всасывающиеся в нем: препараты кальция, фосфаты, молоко и молочные продукты, содержащие Са и Р, тетрациклины, пищевые продукты, содержащие фитиновую кислоту (хлебные злаки, бобовые), поэтому нельзя одновременно есть каши из пшенички, пшена, гороха, чечевицы.
Всасывается железо преимущественно в двенадцатиперстной кишке, а при анемиях — и в других отделах тонкого кишечника. Сначала происходит активный захват его водорастворимых комплексов щеточной каемкой слизистой оболочки кишечника (для ее нормальной активности необходима фолиевая кислота). Затем в клетке железо освобождается из комплекса и транспортируется по направлению к серозной поверхности либо путем простой диффузии (по градиенту концентрации), либо в комплексе со специальным белком-носителем, синтез которого повышается во время анемии. Активность этого белка-носителя зависит от энергии, поставляемой гемсодержащими ферментами и белком, содержащим медь. Этот белок переносит железо через клетку только один раз; для переноса следующей его порции необходимо синтезировать новые молекулы белка, но на это требуется 4—6 ч. Поэтому препараты железа и следует принимать через 6 ч. Иначе в кишечнике останется невсосавшееся железо; несмотря на то, что оно двухвалентное, это железо может вызвать раздражение слизистой оболочки кишечника. Если в клетке слизистой оболочки оказалось избыточное количество двухвалентного железа, оно может окислиться до трехвалентного и соединиться с апоферритином, превратив его в ферритин, который затем вместе со слущивающейся клеткой попадает в просвет кишечника и выбрасывается вон из организма. Нормально всасывающееся железо из клетки кишечника попадает в кровеносное русло, где окисляется до трехвалентного состояния и соединяется с 6-гликопротеином, сидерофилином (трансферрином), транспортирующим его в органы кроветворения (костный мозг) или в органы депонирования (печень, селезенка). При анемиях в крови больше свободного сидерофилина, и он может больше связать железа, поэтому оно и больше всасывается.
Сидерофилин переносит трехвалентное железо к специфическим рецепторам, локализованным в плазматической мембране клеток, преимущественно в костном мозге, печени и ретикулоэндотелиальной системе. Комплекс Fe+++ и сидерофилина связывается с этим рецептором, подвергается эндоцитозу. Внутри клетки железо отщепляется, поступая в специальные эндосомы, а рецептор вместе с сидерофилином возвращается на поверхность клетки, происходит отщепление сидерофилина и возвращение его в плазму крови. В клетках обнаружен специальный ген, который регулирует продукцию рецепторов для сидерофилина и апоферритина. При малом содержании железа в организме этот ген способствует продукции повышенного количества рецепторов для сидерофилина и образованию небольших количеств апоферритина. При высоком содержании железа происходит противоположное явление: повышенное образование апоферритина и небольшое количество рецепторов для сидерофилина. (Напомним, что ферритин — основная форма депонирования железа в клетках организма.)
В организме железо расходуется на синтез геминовых и негеминовых ферментов. К геминовым относятся: гемоглобин, миоглобин, цитохромы, в том числе цитохром Р-450, пероксидазы, каталазы, участвующие в транспорте кислорода, водорода, ликвидации перекисей и пр. К негеминовым ферментам относятся сукциндегидрогеназа, ацетил-КоА-дегидрогеназа, НАДН-дегидрогеназа и пр., участвующие в транспорте водорода в дыхательной цепи митохондрий различных тканей и в образовании АТФ, необходимого для обеспечения энергией биохимических процессов, происходящих в них. Небольшие количества свободного трехвалентного железа, находящиеся в жидкостях организма, также участвуют в каталитических процессах, например, активируя свободно-радикальные процессы, образование перекисей липидов в клеточных мембранах, в частности, в мембранах эритроцитов, клетках эндотелия, слизистой оболочки кишечника и пр. Поэтому избыток свободного иона железа — опасен.
Принимаемые внутрь препараты железа делят на органические и неорганические. К последним относят лишь железа закисного сульфат и восстановленное железо, все остальные препараты — органические. Все они содержат разные количества железа, чаще около 20% (лишь в восстановленном железе его 95—97%), способность которого к усвоению тоже неодинакова, 12—16% у железа закисного сульфата, 7—9% у железа лактата и 0,5% у восстановленного железа. Поэтому из принятого 0,5 г железа закисного сульфата в оптимальных условиях будет усвоено организмом не более 12 мг элементарного железа.
Для профилактики железодефицитных анемий у доношенного ребенка достаточно 1 мг/кг элементарного железа, которое рекомендуют назначать с двух месяцев жизни на 2-3 мес ежедневно. Недоношенным новорожденным для этой же цели назначают по 2 мг/кг элементарного железа в сутки в период с 2 нед по 2 мес жизни, увеличивая затем дозу до 4 мг/кг в период с 4 до 12 мес, когда запасы железа в организме будут уже израсходованы. Поскольку железо увеличивает расходование витаминов Е, Вб, то их следует назначать вместе.
Принятое натощак железо усваивается лучше, но и чаще вызывает нежелательные эффекты. Поэтому при возникновении диспепсических расстройств следует перейти на прием его препаратов после еды, хотя усвоение железа и ухудшается.
Об эффективности препаратов железа судят по увеличению в крови числа ретикулоцитов, содержания гемоглобина, цветного показателя. Обычно терапевтический эффект развивается через 2—4 нед. Устранение же дефицита железа в тканях осуществляется медленнее, через 2—3 мес постоянного приема. О достижении эффекта судят, определяя содержание цитохромов в соскобах слизистой оболочки полости рта.
Для повышения эффективности препаратов железа их следует применять вместе с аскорбиновой кислотой и пищей, содержащей мясные продукты, так как они увеличивают биодоступность железа.
При пероральном приеме препаратов железа могут возникнуть дис пепти-ческие расстройства (тошнота, рвота, понос), связанные с раздражением слизистой оболочки невсосавшимся железом, активированием свободнорадикаль-ных реакций и перекисного окисления липидов, особенно интенсивно это осложнение наблюдают от приема восстановленного железа, гемостимулина. (Препараты витамина Е препятствуют перекисному окислению липидов.) Опасность диспептических расстройств наиболее высока у новорожденных, преимущественно недоношенных, особенно перенесших гипоксию, нарушения кровообращения, дыхания, функции желудочно-кишечного тракта. У таких детей нарушен процесс активного всасывания из кишечника вообще и железа в частности.
При неэффективности и непереносимости пероральных препаратов железа применяют инъекционные его препараты: фербитол, феррум лек, жектофер и пр. Они содержат трехвалентное железо в комбинации с органическими компонентами. Вводят эти препараты внутримышечно, реже внутривенно.
При их применении абсолютно противопоказан одновременный прием перо-ральных препаратов железа.
Перед введением инъекционного препарата необходимо определить потребность ребенка в железе и его общую курсовую дозу. Для этого высчитывают дефицит железа в организме, исходя из содержания гемоглобина в крови.
Курсовая доза железа (мг) = Р х (78—0,35 Hb), где Р — масса тела ребенка в кг, Hb — фактическое содержание Hb у ребенка (в г/л).
Ежедневный прирост гемоглобина у детей раннего возраста, получающих феррум лек, после латентного периода в 7—10 дней составляет 4 г/л; при приеме фербитола — 2,6 г/л и при оральном приеме гемостимулина, лактата или аскорбината железа — 0,9 г/л. Однако парентеральное введение препаратов железа — более ответственная процедура, которую можно производить только в условиях стационара. Эти препараты не следует вводить на высоте инфекционного заболевания. Ввведение их новорожденным допустимо только в случае тяжелой анемии с лечебной целью. Профилактическое же назначение препаратов железа для инъекций новорожденным и грудным детям недопустимо, так как после их введения у таких детей обнаруживают угнетение хемотаксиса нормальных нейтрофилов и возрастание частоты сепсиса, вызываемого грамот-рицательными бактериями.
Внутривенно препараты железа вводят медленно, в течение 5 мин. И в течение часа наблюдают, не возникнут ли нежелательные эффекты: чувство онемения вокруг рта, пульсация, боли в груди и в спине. Повторное введение препаратов железа больным с такими явлениями недопустимо. Внутривенные введения могут вызвать головные боли, лихорадку, генерализованную лимфаденопатию, артралгию, уртикарию, у некоторых больных с ревматоидным артритом может быть обострение болезни.
После введения инъекционных препаратов железо быстро поступает в кровь и связывается с сидерофилином. При его врожденном дефиците или дефиците, связанном с недостаточным синтезом (при заболеваниях печени) или потерей из организма (при заболеваниях почек), значительная часть введенного железа оказывается в свободной форме. Это очень опасно, так как несвязанное железо повреждает эндотелий сосудов, вызывает гемолиз эритроцитов, расширяет ар-териолы и венулы, повышает их проницаемость. У ребенка краснеет лицо, шея. При появлении этих признаков дальнейшее введение препаратов железа следует прекратить, иначе из-за снижения периферического сопротивления сосудов, снижения объема циркулирующей крови (в связи с повышенной проницаемостью сосудов) может произойти резкое падение артериального давления. Нарушение кровоснабжения кишечника и других тканей приводит к освобождению из них ферритина, подавляющего реакцию сосудов на катехоламины и ангиотензин II. В результате возникает шок, гипоксия и ацидоз, последний усугубляется еще и тем, что железо ингибирует цикл трикарбоновых кислот. Из-за резкого повышения проницаемости сосудов происходит диапедез эритроцитов в желудок (кровяная рвота), кишечник (кровавый понос), в мозг, легкие, миокард. Все вместе взятое может привести ребенка к гибели. Для оказания ему помощи вводят внутрь (5—10 г), внутримышечно или внутривенно (по 60-80 мгДкгхсут)) дефероксамина (десферала). При отсутствии дефероксамина можно назначить тетацин-кальций внутривенно капельно (по 30-75 мг/кг х сут)), разделив дозу на две инфузии, проводимые через 4—8 ч.
К лекарственным средствам, применяемым для профилактики и лечения гиперхромных анемий, относятся фолиевая кислота и цианокобаламин.
При лечении гипохромных анемий назначают ряд витаминов и тяжелых металлов.
Аскорбиновая кислота (ее включают в ряд препаратов железа) образует комплексы с железом, хорошо усваивающиеся в кишечнике. Она восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное, чем тоже способствует его усвоению и препятствует раздражению слизистой оболочки кишечника.
Витамин Е — активирует синтез гема, тормозит перекисное окисление липидов клеточных мембран, эритроцитов, предотвращая их гемолиз и продляя жизнь.
Пиридоксин может нормализовать кроветворение у больных с сидеробластной анемией (врожденной и приобретенной). У таких больных Нарушен синтез гемоглобина и обнаруживают накопление железа в перинуклеарных митохондриях эритроидных клеток.
Рибофлавин косвенно способствует синтезу глобина, чем тоже увеличивает образование гемоглобина.
Меди сульфат назначают при ее дефиците, наблюдаемом у плохо питающихся детей раннего возраста. Медь способствует всасыванию железа в кишечнике и включению железа в гемоглобин. Она — составная часть гемостимулина.
Кобальт способствует усвоению железа, стимулирует синтез гемоглобина, нормализует эритропоэз. Применяют в виде коамида при лечении гипохромных, гипопластических, сидеробластных анемий.
Препараты эритропоэтина
Эритропоэтин — гликопротеин, синтезируемый специальными клетками в почках. Он влияет на эритроидную колониеформирующую единицу (ЭКФЕ) костного мозга. В норме он вместе с интерлейкинами 1, 3, 4 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (см. ниже) стимулирует дифференцировку прогениторных клеток для ЭКФЕ. Высокие концентрации эритропоэтина могут прямо влиять на нормобласты и способствовать раннему выходу ретикулоцитов в кровь.
В качестве лекарственных средств применяют препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина: эпрекс (эпоэтин альфа) и рекормон.
Эти препараты назначают в основном при анемиях, связанных с хроническими заболеваниями почек, когда в организме отмечают дефицит эритропоэтина, и к тому же уремические токсины (полиамины) тормозят костный мозг и его реакцию на эритропоэтин.
Оба препарата вводят внутривенно или предпочтительнее под кожу 3 раза в неделю.
После начала введения у больного вскоре увеличивается содержание гемоглобина в крови и гематокрит. Когда гематокрит достигает 30%, дозу препарата надо снизить. Вместе с препаратами эритропоэтина надо назначать препараты железа, иначе возникает его недостаток из-за быстрого расходования на синтез гемоглобина вновь образующихся эритроцитов, и эффективность эритропоэтина резко снизится. Для увеличения терапевтического эффекта эритропоэтин рекомендуют назначать одновременно не только с препаратами железа, но и с фолиевой кислотой, пиридоксином и цианокобаламином.
Эффект эритропоэтина после отмены препарата недели через три исчезает, если не ликвидирована хроническая почечная недостаточность.
II. Средства, стимулирующие лейкопоэз
Можно различать стимуляторы лейкопоэза, применяемые при легких и тяжелых формах лейкопоэза.
При легких формах лейкопений применяют производные пиримидина — метилурацил (метацин) и пентоксил. Оба препарата стимулируют синтез нуклеиновых кислот, белков, деление клеток, лейкопоэз, регенерацию тканей (у больных с ожогами, переломами костей, длительно не заживающими ранами, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки), повышают неспецифическую и специфическую резистентность организма к инфекции (но во время инфекции их нельзя применять, так как они могут быть утилизированы микроорганизмами, что будет способствовать их делению и дальнейшему развитию инфекционного заболевания).
Прием этих препаратов может сопровождаться возникновением аллергических реакций в виде сыпей, головными болями, головокружением.
При более тяжелых формах лейкопений, возникающих, например, при лечении больных цитостатиками и лучевой терапией, применяют синтетический препарат лейкоген и рекомбинантные или очищенные человеческие колониестимулирующие факторы.
Лейкоген — производное тиазолидин-декарбоновой кислоты. Он стимулирует лейкопоэз при тяжелых его нарушениях, при агранулоцитозе, возникшем по разным причинам.
Препарат противопоказан при лимфогранулематозе и лейкозах.
Колониестимулирующие факторы
Граноцит (ленограстим) — рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, участвующий в продукции гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов. Он индуцирует освобождение гранулоцитов из костного мозга, повышая их число в периферической крови, активирует фагоцитоз и цитотоксичность зрелых гранулоцитов.
Граноцит устраняет миелосупрессию у больных, получающих цитостатики, укорачивает длительность лейкопении. В результате у больного повышается неспецифическая резистентность, реже возникают (или не возникают совсем) вторичные инфекции.
Начинают его вводить на следующий день после окончания курса химиотерапии, до нее и во время этой терапии граноцит назначать нельзя. Вводят его подкожно или внутривенно 1 раз в сутки, продолжительность терапии до 28 дней. Необходим контроль числа лейкоцитов в крови.
Нежелательные эффекты: лейкоцитоз, тромбоцитопения, иногда боли в мышцах и костях, боли на месте инфекции.
Лейпоген (филграстим) гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека. Высокоочищенный препарат. По механизму действия, показаниям к применению и нежелательным эффектам очень похож на граноцит. Его не рекомендуют при тяжелых заболеваниях почек и печени.
Лейкомакс (молграмостим) — рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Он увеличивает образование колоний и пролиферацию гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Он стимулирует фагоцитарную и цитотоксическую функцию зрелых гранулоцитов в отношении бактерий и клеток злокачественных опухолей.
Применяют его при различных нейтропениях, апластической анемии, пересадке костного мозга, лейкопениях, связанных с инфекцией (в частности со СПИДом).
Вводят лейкомакс под кожу или внутривенно, начиная через 24 ч после окончания курса химиотерапии. Дозы и режим применения зависят от характера заболевания.
Препарат вызывает большое число различных нежелательных эффектов: нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе), судороги, миалгия, головные боли, головокружения, парезы, спутанность сознания из-за повышения внутричерепного давления, нарушений мозгового кровообращения. Могут быть осложнения в функции сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, сердечная аритмия, сердечная недостаточность, отек легких, повышение капиллярной проницаемости, отеки, экссудативный перикардит. Могут быть аллергические реакции в виде сыпей, зуда.