ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противоаритмические средства применяют для ликвидации или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений.
Причины нарушений ритма сокращений сердца могут быть самыми разными: в 90% случаях это результат поражения сердца (ишемическая болезнь, инфаркт, миокардит, кардиосклероз, пороки), в остальных случаях имеют значение инфекционно-токсические факторы (ревматизм, вирусные инфекции), интоксикация (сердечными гликозидами, фторотаном, циклопропаном, ксантинами, противоаритмическими препаратами), электролитные (гипокалиемия, гипомагниемия) и гормональные нарушения, врожденная патология (сохранение эмбриональных структур проводящей системы сердца — синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) и др. У новорожденных детей органических поражений сердца, как правило, не обнаруживают, и аритмии в основном являются следствием нарушения гомеостаза. У детей первых двух лет жизни преобладают суправентрикулярные тахиаритмии, часто увязанные с сохранением эмбриональных, аномальных путей проведения импульса.
Противоаритмические препараты делят на две группы: этиотропные средства (устраняют причины, приведшие к нарушению ритма сокращений) и истинные противоаритмические средства, влияющие на автоматизм и проводимость сердца.
Этиотропные средства
К этиотропным средствам относят: стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты; препараты, нормализующие электролитный и энергетический обмены в миокарде (панангин/аспаркам, кокарбоксилаза, пантотеновая кислота, пиридоксин, токоферол, поляризующие смеси, сердечные, гликозиды и др.); седативные средства (бромиды, валериана, сибазон); препараты, нормализующие уровень кальция в крови (кальцитонин, цитрат натрия), и др. Эти препараты описаны в соответствующих главах.
Истинные противоаритмические средства делят на препараты, ликвидирующие А) тахиаритмии или Б) брадиаритмии.
А. Средства, устраняющие тахиаритмии:
— препараты, стабилизирующие мембраны; группа хинидина (хинидин, новокаинамид и др.) или препараты IA класса;
— препараты, стабилизирующие мембраны; группа лидокаина (лидокаин, тримекаин, пиромекаин, дифенин и др.) или препараты IB класса;
— препараты, стабилизирующие мембраны; группа аймалина (аймалин, этмозин, этазицин и др.) или препараты 1С класса;
— бета-адренолитики (анаприлин, талинолол и др.) или препараты II класса;
— средства, удлиняющие процесс реполяризации (орнид, амиодарон) или препараты III класса;
— блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и др.) или препараты IV класса.
Б. Средства, устраняющие брадиаритмии:
— М-холинолитики (атропин и др.);
— адреномиметические средства (адреналин и др.);
— гормонопрепарат — глюкагон.
В практической медицине обычно назначают одновременно этиотропные средства и истинные противоаритмические препараты.
Известно, что автоматические клетки синусового и дистальной части атровентрикулярного узлов являются «медленными», тогда как все остальные — «быстрыми». Ритм сердечных сокращений определяется активностью «медленных», автоматических Р-клеток (расе maker). В них в период покоя возникает спонтанная деполяризация кальциевого типа (фаза 4 потенциала действия), являющаяся следствием преимущественного вхождения ионов кальция (и в меньшей степени натрия) через «медленные» каналы в клетку. После достижения пороговой величины деполяризации проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия и кальция резко возрастает, они проникают через «быстрые» каналы, и развивается быстрая деполяризация (фаза 0 потенциала действия) мембраны и даже возникает так называемый овершут, то есть состояние, когда наружная поверхность мембраны приобретает более положительный заряд, чем ее внутренняя поверхность. Вслед за этим развивается фаза реполяризации клеточной мембраны.
Различают три этапа этого процесса: быстрый (фаза 1), связанный с вхождением ионов хлора; медленный (фаза 2), связанный с выходом ионов калия и медленным входом кальция; и поздний (фаза 3), связанный с активностью Na+, К+-АТФазы, удаляющей из клетки проникший в нее ион натрия и возвращающей ион калия. Параллельно функционирует кальциевый насос, удаляющий избыток кальция из клетки, и механизмы депонирования его в митохондриях или в саркоплазматическом ретикулуме.
Скорость спонтанной деполяризации в Р-клетках зависит от функции вегетативной нервной системы: активация симпатических влияний повышает вхождение ионов кальция (и натрия), ускоряет спонтанную деполяризацию; активация парасимпатических влияний увеличивает выход калия, приводит к гиперполяризации клеточной мембраны, что замедляет ее деполяризацию и частоту сокращений сердца.
В «быстрых» клетках нет спонтанной деполяризации. Для возникновения в них потенциала действия необходим электрический импульс, который откроет «медленные», главным образом натриевые и в меньшей степени кальциевые каналы. Однако под влиянием особых условий (см. вышеназванные причины аритмий) мембрана этих клеток может приобрести способность к спонтанной деполяризации натриевого типа, то есть к самопроизвольному возбуждению. Если такое происходит с клетками проводящей системы сердца (расположенными ниже дистальной части атриовентрикулярного узла), то возникают гете-ротропные очаги; если с клетками рабочего миокарда — то начинают функционировать эктопические очаги. В этом случае появляются дополнительные более медленные водители ритма и экстрасистолы. Нарушения распространения возбуждения по проводящей системе сердца или возникновения дополнительных очагов возбуждения изменяют длительность рефрактерного периода, что может служить причиной ретроградного возврата возбуждения и рециркуляции импульсов, что также может стать причиной как отдельных экстрасистол, так и постоянной тахикардии. Напомним, что пришедшее из проводящей системы сердца к рабочему миокарду возбуждение может вызывать его сокращение, если у него закончился эффективный рефрактерный период (ЭРП). ЭРП охватывает абсолютный рефрактерный период (АРП), когда сердце не способно ни к возбуждению, ни к сокращению, и тот период, когда сердце способно к слабому возбуждению, не приводящему к сокращению миокарда. На ЭКГ ЭРП соответствует комплексу QRS и всему сегменту S-T.
Средства, устраняющие тахиаритмии
Препараты, стабилизирующие мембраны. Группа хинидина. Препараты этой группы понижают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия цо «медленным» каналам автоматических клеток эктопических очагов, а следовательно, замедляют в них скорость спонтанной деполяризации натриевого типа (фаза 4). Кроме того, препараты данной группы тормозят в названных клетках проникновение ионов натрия и кальция по «быстрым» каналам (фаза 0) и выход иона калия из клетки во время ре поляризации (фаза 2), то есть увеличивают ЭРП. Происходит выравнивание длительности рефрактерного периода в эктопическом очаге с длительностью названного периода в нормальных участках рабочего миокарда, что препятствует возврату возбуждения.
Несмотря на принципиальное сходство в механизме действия препаратов группы, между ними есть некоторые различия.
Хинидин (алкалоид из коры хинного дерева) в педиатрической практике применяют сравнительно редко. В основном его используют при предсердных формах аритмий.
Назначают хинидин внутрь, поскольку он хорошо всасывается из кишечника, но эффект развивается после его накопления в миокарде через 1—1,5 ч, иногда позже. В тканях он распределяется неравномерно. Наибольшее его количество обнаруживают в миокарде: в желудочках в 20 раз, а в предсердиях в 10 раз больше, чем в плазме крови. Хинидин подвергается биотрансформации в печени, лишь 10-30% введенной его дозы в неизмененном виде выводятся почками, и все же при нарушении их выделительной функции может произойти кумуляция препарата. У детей до 12 лет элиминация хинидина происходит скорее, чем у взрослых. Для того чтобы избежать резких колебаний в их плазме крови концентраций препарата, суточную дозу хинидина детям делят на 5—6 приемов, а не на 4, как взрослым.
При передозировке или кумуляции хинидина (на ЭКГ отмечают расширение комплекса QRS более чем на 25%) резко нарушается процесс спонтанной деполяризации в «медленных» клетках синусового узла, деполяризация мышечных клеток. Это приводит к брадикардии, блокам, ослаблению сокращений сердца, к нарушениям гемодинамики и к падению артериального давления. Особенно существенно хинидин ослабляет сократительную функцию миокарда при наличии у больного сердечной недостаточности. Поэтому возникает необходимость одновременного назначения сердечных гликозидов. Однако хинидин способен вытеснять разные лекарства из их связи с белками плазмы крови и тканей, в частности и сердечные гликозиды. Концентрация например дигоксина в плазме крови возрастает в 2 раза. Увеличивается и их концентрация в мозговой ткани, что имеет крайне важное значение для возникновения нейрогенных симптомов интоксикации гликозидами. Кроме того, хинидин, как и гликозиды, тормозит Na+, К+-АТФазу в миокарде, то есть он является синергистом их токсического действия. Поэтому при назначении хинидина дозу гликозидов снижают в 2 раза.
Применение хинидина требует большой осторожности еще и потому, что он обладает ваголитическим действием, то есть ограничивает (вероятно на пресинаптическом уровне) влияние блуждающего нерва на сердце. Это сопровождается повышением атриовентрикулярной проводимости, что при наличии частых возбуждений в предсердиях (мерцание, трепетание) может привести к опасной тахикардии и даже к фибрилляции желудочков. Холинолитическим действием хинидина очевидно можно объяснить возникновение нарушений зрения, слуха и диспепсических расстройств (последние являются результатом и тормозного влияния препарата на Na+, К+-АТФазу в кишечнике). Длительное применение хинидина может привести к возникновению аллергических осложнений, в частности тромбоцитопенической пурпуры.
Хинидин противопоказан детям с сердечной и почечной недостаточностью, заболеваниями печени, идиосинкразией.
Новокаинамид (производное. местного анестетика — новокаина) преимущественно подавляет желудочковые эксдрасистолы и проведение возбуждения по дополнительным (аномальным) путям. Поэтому его в основном применяют при желудочковых тахикардиях и экстрасистолах.
Для ликвидации аритмий его вводят внутривенно (медленно) или внутримышечно, максимальная концентрация в крови возникает через 1—2 или 5—30 мин соответственно.
Около 50% попавшего в организм новокаинамида выводится почками в неизмененном виде, а остальное количество подвергается биотрансформации в печени. Основным метаболитом является N-ацетилновокаинамид (N-AHA), также обладающий антиаритмическим действием, но значительно медленнее, чем сам новокаинамид, выводимый почками. Период полувыведения новокаинамида у детей 7-12 лет 1,7 ±0,1 ч (у взрослых 2-7 ч), a N-AHA — 6 ч., При повторных введениях новокаинамида этот метаболит накапливается. При почечной недостаточности (или при нарушении функции почек у больных с сердечной недостаточностью) экскреция новокаинамида и особенно N-AHA замедляется (до 11—16 и 78—124 ч соответственно), поэтому таким больным препарат надо назначать реже и в меньшей дозе. В начале лечения новокаинамид принимают каждые 3—4 ч, а затем переходят на более редкие приемы — каждые 5—6 ч (из-за накопления N-AHA).
Новокаинамид обладает ганглиоблокирующим действием, поэтому он снижает артериальное и венозное давление, а у больных в положении стоя может вызвать коллапс. Подобно хинидину новокаинамид способен ухудшить сократительную активность миокарда, поэтому его рекомендуют применять вместе с небольшими дозами сердечных гликозидов. При интоксикации или кумуляции новокаинамид и его метаболит могут вызвать возбуждение центральной нервной системы и даже судороги. При длительном применении возможны диспепсические явления, сыпи, лейкопении и синдром, напоминающий красную волчанку с поражением суставов и легких.
Новокаинамид противопоказан детям с атриовентрикулярным блоком, сердечной и почечной недостаточностью
Прием хинидина и новокаинамида у каждого третьего больного сопровождается различными нежелательными эффектами, поэтому их не применяют у больных с хроническим формами аритмий.
2. Препараты, стабилизирующие мембраны. Группа лидокаина. Механизм действия препаратов этой группы отличается от предыдущей только тем, что они увеличивают мембранную проницаемость для ионов калия, облегчая их выход из клетки, чем ускоряют фазу 2 реполяризации мембраны. В результате уменьшается длительность ЭРП, что способствует ликвидации рециркуляции возбуждения. Препараты этой группы не ослабляют сокращения миокарда и не нарушают проведение возбуждения, в том числе в атриовентрикулярном узле.
Лидокаин (местный анестетик) применяют для немедленной ликвидации тахикардии и фибрилляции желудочков. Он плохо всасывается (биодоступность 30%) из желудочно-кишечного тракта, поэтому внутрь его редко назначают. При внутривенном введении максимальная концентрация в крови достигается через несколько минут, но она быстро снижается, а следующие 100 мин падает постепенно. Препарат подвергается биотрансформации в печени (при патологии этот процесс замедляется), только 10% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. Из лидокаина образуются два основных метаболита: моноэтилглицинксиламид (обладающий антиаритмическим действием, но способный вызвать рвоту и судороги), и гяицинксиламид (усиливающий судорожное действие и лидокаина, и первого метаболита).
Для ликвидации приступа аритмии лидокаин вводят внутривенно одномоментно, а затем переходят на длительное его внутривенное вливание или на введение других препаратов (например, анаприлина).
При введении лидокаина возможна головная боль, сонливость, дезориентация, изменение зрения. При передозировке или кумуляции (особенно метаболитов) могут быть психозы, судороги, сопровождаемые нарушениями дыхания, снижение артериального давления и кома.
Лидокаин противопоказан детям с сердечной, печеночной и почечной недостаточностью, а также детям с аллергическими реакциями на него. В последнем случае лидокаин можно заменить близкими ему препаратами: тримекаином или пиромекаином.
Дифенин (применяют также в качестве противоэпилептического средства) действует подобно лидокаину, но отличается от него облегчением поступления ионов натрия в 0 фазу деполяризации клеток миокарда. Этим он ускоряет развитие потенциала действия, сокращение миокарда. Воздействуя на центральную нервную систему, дифенин снижает ее влияние (особенно симпатическое) на деятельность сердца, что особенно важно при интоксикации сердечными гликозидами. Поэтому дифенин главным образом и применяют для устранения суправентрикулярных и желудочковых аритмий, обусловленных интоксикацией сердечными гликозидами. Эффективность его в таких случаях очень велика — 50-90%. Важной особенностью дифенина является и то, что он (в отличие от лидокаина и препаратов 1 группы) оказывает антиаритмическое действие и при гипокалиемии (при гиперкалиемии он ухудшает проведение возбуждения). При аритмиях, не связанных с интоксикацией сердечными гликозидами, дифенин мало эффективен.
В экстренных случаях его вводят внутривенно (в виде натриевой соли). Эффективная концентрация однако сохраняется всего несколько минут, так как препарат уходит в ткани, и аритмия может снова восстановиться. Устойчивый терапевтический эффект возникает лишь через 6-12 ч. Для поддерживающей терапии его назначают через рот 2—4 раза в день. Детям первых лет жизни доза (на единицу массы тела) должна быть больше, чем в более старшем возрасте.
При передозировке или кумуляции препарата появляются атаксия, нистагм, нарушения психики, боли в суставах, брадикардия, трепетание предсердий и гипотония. При длительном применении препарата возможны диспепсия, сыпи, гиперплазия десен, мегалобластическая анемия и остеопатия. Последние два осложнения являются следствием быстрой инактивации в печени фолиевой кислоты, витаминов D и К соответственно. Поэтому детям, длительно получающим этот препарат, необходимо дополнительное назначение названных витаминов.