АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Препараты этой группы присоединяются ко многим эндогенным веществам путем алкилирования, то есть замены атома водорода на алкильную группу СЩ, чаще всего с гуаниновым остатком цепи ДНК, тормозя этим ее синтез или удвоение. Кроме того, они химически реагируют с различными функциональными группами (гидроксильными, карбоксильными, сульфгидрильными и пр.) нуклеиновых кислот, аминокислот, пептидов и др. Нарушается активность ферментов, участвующих в окислительном фосфорилировании, снижаются энергообеспеченность синтетических процессов, митотическое деление и жизнедеятельность клеток. Высокой чувствительностью к алкилирующим соединениям обладают быстропролиферирующие клетки опухолевых и некоторых нормальных тканей (кроветворные элементы, слизистая оболочка кишечника, семенники).
Эмбихин, новэмбихин используют (внутривенно) у детей в комплексном лечении лимфогранулематоза, опухолей глаз. Хлорбутин (лейкеран) назначают внутрь при лимфогрануломатозе, опухолях яичников. Эти препараты токсичны. В дозах близких к лечебным, они могут вызывать угнетение кроветворения в костном мозге, нарушать функцию желудочно-кишечного тракта.
Эмбихин, новэмбихин при попадании на кожу и слизистые оболочки оказывают раздражающее и нарывное действие; при попадании под кожу вызывают некроз тканей. Эмбихин очень токсичен, поэтому у детей его применяют крайне редко.
Циклофосфан высокоэффективен у детей раннего возраста, он обладает широким противоопухолевым спектром действия и применяется при остром лимфобластозном лейкозе, хроническом лейколейкозе, опухолях почек, костей, нейробластоме, ретинобластоме, тератобластоме и др. При остром лейкозе у старших детей и взрослых циклофосфан часто назначают в сочетании с ме-тотрексатом (аметоптерин), меркаптопурином, преднизолоном (комбинация ЦАМП). Сам циклофосфан неактивен, но при проникновении в клетки быстро разлагается под влиянием фосфатаз с освобождением активного метаболита. Препарат может быть назначен внутрь, внутримышечно, внутривенно и в полости. В отличие от других производных хлорэтиламина он не оказывает местнораздражающего действия, слабее угнетает тромбоцитопоэз. Все же при его назначении могут отмечаться лейкопения, анемия, рвота, выпадение волос, головокружение, ухудшение зрения, гематурия, повышение температуры тела. Циклофосфан обладает кумулятивными свойствами, поэтому уменьшение количества лейкоцитов может продолжаться в течение 2-3 недель после отмены препарата.
Циклофосфан и хлорбутин используют при лечении системных заболеваний соединительной ткани (красная волчанка и пр.), а также для профилактики отторжения пересаженных тканей (в комбинации с другими иммунодепрессантами).
Производные нитрозомочевины. Ломустин и кармустин легко проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг и являются одними из основных средств лечения первичных опухолей центральной нервной системы и метастазов в мозг некоторых солидных опухолей (рака молочной железы, легкого, меланомы). Их обычно сочетают с другими препаратами, проникающими в мозг.
Прием внутрь этих препаратов может вызвать диспепсические расстройства, миелосупрессию, нередко возникающую через 4-6 нед. После начала приема препаратов иногда отмечают токсический гепатит и пр. Оба препарата могут вызвать боль по ходу вены, флебиты; при его попадании в окружающие вену ткани возникает их некроз.
Прокарбазин. Прокарбазин назначают внутрь или ректально. В печени и почках из него образуются метаболиты, некоторые из них являются ингибиторами МАО, поэтому на фоне препарата могут усиливаться эффекты симпатомиметиков, антидепрессантов. В основном его применяют при лимфогранулематозе, назначают при гистиоцитозе X, некоторых опухолях головного мозга и легких.
Помимо типичных для противоопухолевых препаратов нежелательных эффектов он иногда вызывает неврологические нарушения (головную боль, сонливость, периферическую нейропатию).