Тиреоидные гормоны
Химическое строение
Структурные формулы тироксина (ТД трийод-тиронина (Т3) и реверсивного трийодтиронина (гТ3) представлены на Все эти природные молекулы являются левовращающими (L) изомерами. Синтетический правовращающий (D) изомер тироксина, декстротироксин, обладает только 4% активности L-тироксина, определяемой по способности подавлять секрецию ТТГ и устранять гипотиреоз.
Фармакокинетика
Данные об абсорбции тиреоидных гормонов при приеме внутрь получены на основании изучения судьбы экзогенно вводимых гормонов. Т4 лучше всего абсорбируется из двенадцатиперстной и тощей кишки. Всасывание зависит от характера пищи, приема соответствующих лекарств (например, алюминийсодержащих антацидов, железа) и кишечной флоры. Абсорбция первых препаратов L-тироксина при пероральном приеме варьировала от 35 до 65%; современные препараты абсорбируются лучше: в среднем на 80%. Т3, напротив, всасывается практически полностью (95%), на этот процесс минимальное влияние оказывает связывание с белками в просвете кишечника. Гипотиреоз средней тяжести не оказывает влияния на абсорбцию Т3 и Т4, но при тяжелой форме микседемы она может быть нарушена. Эти факторы важны при переходе от пероральной к парентеральной терапии. При необходимости парентерального введения для обоих гормонов предпочтительнее использовать внутривенный способ.
У больных с гипертиреозом повышен уровень метаболического клиренса Т4 и Т3, а период полувыведения снижен; противоположное явление наблюдается при гипотиреозе. Препараты, которые вызывают индукцию микросомальных ферментов печени (например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), повышают метаболизм как Т так и Т3. Несмотря на эти изменения клиренса, у эутиреоидных пациентов поддерживается нормальная концентрация гормона за счет компенсаторной гиперфункции щитовидной железы. Однако больным, получающим заместительную терапию Ti, могут потребоваться повышенные дозы тироксина для поддержания ее клинической эффективности. Аналогичная компенсация происходит при изменении числа мест связывания Т3 и Т4. Если число мест связывания на ТСГ увеличивается при беременности, под действием эстрогенов или оральных контрацептивов, наряду со сдвигом нормального соотношения свободный/связанный гормон в сторону возрастания связанной фракции происходит замедление его элиминации до восстановления нормальной концентрации. Таким образом, при повышении общей концентрации гормона (свободная и связанная фракции) концентрация свободного гормона и уровень стационарного состояния остаются нормальными. При снижении числа мест связывания тиреоидных гормонов наблюдается обратный эффект.
Механизм действия
На представлена модель механизма действия тиреоидного гормона. Согласно этой модели, тиреоидный гормон Т3 связывается с рецеп-торным белком на клеточной мембране, что повышает поступление глюкозы и аминокислот в клетку. Т3 путем диффузии может проникать также внутрь клетки. Оказавшись в клетке, Т3 связывается с цитозольным связывающим белком (ЦСБ) в определенной пропорции по отношению к свободной фракции. Внутри
клетки Т3 может взаимодействовать с рецепторами, находящимися в митохондриях или на ядерном хроматине. Ядерный рецептор тиреоидных гормонов принадлежит к семейству рецепторов, которые гомологичны с erb-A онкогену, к другим членам этого семейства относятся рецепторы стероидных гормонов и рецепторы для витаминов А и D. Т3-рецептор существует в двух формах - a и b, которые по-разному функционируют в различных тканях, что определяет характер проявления эффектов Т3 в разных тканях.
Реакции, следующие за взаимодействием гормона с рецептором, разнообразны. В ядре активация РНК-полимеразы и транскрипции ДНК приводит к усилению синтеза иРНК, увеличению синтеза белков, в том числе различных ферментов, то есть к повышению активности клетки. Взаимодействие с рецепторами митохондрий может оказывать прямое влияние на энергетический обмен и непрямое — на синтез белков. Тиреоидные гормоны прямо стимулируют мембранную АТФазу, повышая транспорт Na+ и К+ (натриевая помпа) и утилизацию кислорода.
В основном влияние гормонов щитовидной железы на процессы метаболизма, как оказалось, связано с активацией ядерных рецепторов, что приводит к образованию РНК и последующему синтезу белков. Например, усиление синтеза белка АТФазы и соответствующее повышение кругооборота АТФ и потребления кислорода являются причиной некоторых калоригенных эффектов тиреоидных гормонов. Это согласуется с наблюдением, что эффекты тиреоидных гормонов in vivo проявляются с запаздыванием во времени на часы или даже дни после назначения препаратов.
В тканях, реагирующих на тиреоидные гормоны (гипофиз, печень, почки, сердце, скелетные мышцы, легкие и кишечник), найдено большое количество рецепторов к ним, тогда как в не реагирующих на гормоны тканях (селезенка, семенники) обнаружено лишь незначительное число рецепторных мест связывания. Мозг, на который Т3 не оказывает анаболического эффекта, содержит промежуточное количество рецепторов. В соответствии с биологической активностью гормонов аффинитет рецепторов к Т4 почти в десять раз ниже, чем к Т3. Количество ядерных рецепторов может изменяться в целях поддержания гомеостаза организма. Например, голодание снижает как концентрацию циркулирующего Т3, так и число его клеточных рецепторов.