Синтетические адренокортикостероиды

АКГГ и стероиды, обладающие глюкокортикоидной активностью, стали необходимыми для терапии различных воспалительных и аллергических заболеваний препаратами. Это стимулировало создание большого числа синтетических стероидов с противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

А. Источник. Хотя естественные кортикостероиды можно получать из надпочечников животных, их обычно синтезируют из холевой кислоты (получаемой из крупного рогатого скота) или стероидных сапогенинов, в частности диосгенина, который найден в растениях семейств Liliaceae и Dioscoreaceae. Дальнейшая модификация этих стероидов привела к появлению на рынке большой группы синтетических стероидов с особыми свойствами, которые важны для фармакологии и терапии.

Б. Метаболизм. Синтетические кортикостероиды для приема внутрь в большинстве случаев всасываются быстро и полностью. Хотя в целом они транспортируются и метаболизируются так же, как и эндогенные стероиды, существуют важные отличия. Видоизменения молекул влияют на их сродство к глюкокортикоидным и минералокортикоидным рецепторам, а также на способность связываться с белками, стабильность боковых цепей, скорость разрушения и характер продуктов метаболизма. Галогенирование в положении 9, ненасыщенность связи D1-2 кольца А и метилирование по С2 или С16 увеличивают период полувыведения более чем на 50%.

Клиническая фармакология

Диагностика и лечение нарушенной функции надпочечников: Недостаточность коры надпочечников.

а. Хроническая недостаточность (болезнь Аддисона). Хроническая адренокортикальная недостаточность характеризуется гиперпигментацией, слабостью, усталостью, снижением массы тела, гипотензией и неспособностью поддерживать концентрацию глюкозы во время голодания. У таких больных минимальное повреждающее, травматическое воздействие или инфекция могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, шок и, наконец, смерть.

При первичной надпочечниковой недостаточности и после удаления надпочечников необходимо назначать 20-30 мг кортизола в день с повышением дозы в периоды стресса. Хотя кортизол обладает некоторой минералокортикоидной активностью, его назначение должно сопровождаться приемом достаточного количества задерживающего натрий гормона, например флудрокортизона. Именно поэтому глюкокортикоиды, лишенные натрийзадерживающей активности, не используются у таких больных.

б. Острая недостаточность. При подозрении на острую надпочечниковую недостаточность лечение должно начинаться немедленно. Помимо назначения больших парентеральных доз кортизола, терапия включает коррекцию содержания жидкости и электролитов и вызывающих недостаточность факторов.

Кортизола гемисукцинат или фосфат вводят внутривенно в дозе 100 мг каждые 6-8 часов до стабилизации состояния. В дальнейшем дозу снижают постепенно в течение пяти дней до достижения поддерживающей. Назначение натрийсберегающего гормона прекращают, когда суммарная доза кортизола снижена до 50 мг в день.

2. Гиперфункция надпочечников.

а. Врожденная гиперплазия надпочечников. Эта группа заболеваний характеризуется специфическим дефектом синтеза кортизола. У беременных с высокой вероятностью врожденной гиперплазии надпочечников плод может быть защищен от возникновения патологии половых органов назначением матери дексаметазона. Наиболее часто встречающимся дефектом является снижение или отсутствие активности Р-450с21 (21р-гидроксилазы). Это приводит к угнетению синтеза кортизола и вызывает компенсаторное увеличение высвобождения АКТГ. При достаточной активности ферментов в ответ на повышенный уровень АКТГ продуцировалось бы нормальное количество кортизола, но в данном случае возникает гиперплазия железы и синтезируется ненормально большое количество предшественников, в частности 17-гидроксипрогестерона, который может метаболизироваться по андрогенному пути, приводя к вирилизации. В результате дальнейших метаболических превращений в печени это вещество конвертируется в прегнанэтриол, экскретируемый в больших количествах с мочой, что используют для диагностики заболевания.

При дефекте 11-гидроксилирования продуцируется большое количество дезоксикортикостерона и возникает выраженная гипертензия. Нарушение в надпочечниках и гонадах процесса 17-гидроксилирования приводит к гипогонадизму. В то же время синтезируется повышенное количество 11-дезоксикортикостерона и обнаруживаются симптомы, связанные с избыточной минералокортикоидной активностью, прежде всего гипертензия и гипокалиемия.





sibur logo (сибур логотип)