Природные глюкокортикоиды, кортизол (гидрокортизон)

Фармакокинетика

Кортизол — это основной глюкокортикоид у людей. Он синтезируется из холестерина клетками сетчатой и пучковой зон и под влиянием АКТГ выделяется в кровь. Механизм, контролирующий его секрецию.

У здоровых взрослых людей при отсутствии стресса ежедневно секретируется 10-20 мг кортизола. Уровень секреции изменяется в соответствии с циркадным ритмом, который управляется колебаниями концентрации АКТГ, достигающей максимума в ранние утренние часы и после приема пищи. Секреция АКТГ зависит от освещенности.

В плазме кортизол связывается с белками. Кортикостероидсвязывающий а-глобулин (КСГ), синтезируемый печенью, в норме связывает 75% гормона. Оставшаяся часть находится в свободной форме (примерно 20%) или слабо связана с альбуминами (примерно 5%) и способна воздействовать на клетки-мишени. Когда концентрация кортизола в плазме превышает 20-30 мкг/дл, происходит насыщение КСГ и концентрация свободного кортизола быстро повышается. Содержание КСГ увеличивается при беременности и приеме эстрогенов, которые активизируют его синтез в печени, а также при гипертиреозе. Его концентрация снижается при гипотиреозе, генетических нарушениях синтеза и при дефиците белков. Альбумины имеют большую емкость, но низкий аффинитет к кортизолу. С альбуминами в основном связываются синтетические стероиды, например дексаметазон.

Период полувыведения кортизола из крови обычно составляет около 60-90 минут, он может увеличиваться при назначении больших доз гидрокортизона (фармацевтический препарат кортизола), при стрессе, гипотиреозе или заболеваниях печени. Только 1% экскретируется с мочой в неизменном виде. Примерно 20% кортизола под действием 11-гидро-ксистероиддегидрогеназы в почках и других тканях, имеющих минералокортикоидные рецепторы, превращается в кортизон до того, как гормон попадает в печень. Большая часть кортизона и оставшегося кортизола инактивируется в печени за счет восстановления двойной связи 4,5 кольца А и последующего превращения под действием 3-гидроксистероидде-гидрогеназы в тетрагидрокортизол и тетрагидрокортизон. Частично происходит превращение в кортол и кортолон при восстановлении кетона при С20. В небольших количествах обнаруживаются и другие метаболиты. У 5-10% кортизола боковая цепочка (при С20 и С21) отщепляется, а образующиеся соединения в дальнейшем метаболизируются и выводятся в мочу в виде 11-окси-17-кетостероидов. В печени эти метаболиты присоединяют глюкуроновую кислоту или сульфат, соответственно к гидроксильным группам у СЗ или С21, возвращаются в циркуляцию и экскретируются почками.

У некоторых видов животных (например, у крыс) основным глюкокортикоидом является кортикостерон. Он менее прочно связывается с белками и поэтому быстрее метаболизируется. Пути его деградации сходны с таковыми для кортизола

Фармакодинамика

А. Механизм действия. После проникновения в ткани глюкокортикоиды диффундируют или транспортируются через клеточные мембраны и связываются с цитоплазматическим комплексом, состоящим из глюкокортикоидного рецептора и белка теплового шока. Белок теплового шока высвобождается, и комплекс гормон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с глюкокортикоидными эффекторными элементами (GRE) на различных генах и с другими регуляторными белками (специфичными для разных клеток), которые стимулируют или ингибируют их экспрессию. В отсутствие гормона связывание рецепторного белка с ДНК подавлено; таким образом, гормон вызывает реактивацию всей системы. Различия в действии глюкокортикоидов на разные ткани определяются другими тканеспецифичными белками, которые также должны связаться с геном, чтобы обеспечить экспрессию конкретного GRE.

Кроме того, глюкокортикоиды дают некоторые эффекты (например, ингибирование "быстрой обратной связи"), которые развиваются слишком быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов. Эти эффекты могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами.

Б. Физиологические эффекты. Глюкокортикоиды дают множество эффектов, так как влияют на большинство клеток организма. Основные метаболические последствия секреции глюкокортикоидов или их введения определяются прямым действием этих гормонов на клетку. Однако некоторые важные эффекты являются результатом гомеостатических реакций, опосредованных инсулином и глюкагоном. Хотя многие из этих эффектов дозозависимы и становятся весьма выраженными лишь при введении в терапевтических целях больших доз, существуют также и "пермиссивные" эффекты. Другими словами, многие нормальные реакции, которые проявляются только в присутствии кортикоидов, не стимулируются в большей степени при увеличении дозы кортикоидов. Например, чувствительность сосудов и бронхов к катехоламинам снижена при отсутствии кортизола и восстанавливается физиологическим количеством этого глюкокортикоида. Липолитическая реакция жировых клеток на катехоламины, АКТГ и гормон роста также снижена в отсутствие глюкокортикоидов. Механизм этого явления пока не определен.

В. Метаболические эффекты. Глюкокортикоиды оказывают выраженное дозозависимое действие на метаболизм углеводов, белков и жиров. С этими эффектами связаны некоторые серьезные побочные реакции использования гормонов в терапевтических дозах. Глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез и необходимы для его осуществления при диабете и голодании. Они увеличивают также захват аминокислот печенью и почками и повышают активность ферментов глюконеогенеза.

В печени глюкокортикоиды усиливают депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Глюкокортикоиды подавляют захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако упомянутое уже увеличение секреции инсулина стимулирует липогенез, что в результате ведет к накоплению жира.

Итог этих эффектов наиболее очевиден при голодании, когда снабжение глюкозой за счет глюконеогенеза, высвобождение аминокислот в процессе мышечного катаболизма, подавление захвата глюкозы на периферии и стимуляция липолиза способствуют поддержанию адекватного снабжения мозга глюкозой.

Катаболический эффект. Хотя глюкокортикоиды стимулируют синтез РНК и белков в печени, они оказывают катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани и коже. Превышение физиологической нормы глюкокортикоидов приводит к снижению мышечной массы и слабости. Катаболический эффект в костной ткани может вызывать остеопороз при синдроме Кушинга и является главным фактором, ограничивающим длительную терапию глюкокортикоидами. Катаболический эффект избыточных количеств глюкокортикоидов может подавлять рост детей. Этот эффект не предотвращается назначением гормона роста.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Глюкокортикоиды обладают способностью существенно подавлять проявления воспаления. Это связано с их выраженным действием на концентрацию, распределение и функцию периферических лейкоцитов и подавлением активности фосфолипазы А2. После однократного введения глюкокортикоида короткого действия повышается концентрация нейтрофилов, тогда как количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т - и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов снижается. Такие изменения максимальны через 6 часов и исчезают через 24 часа. Повышение числа нейтрофилов происходит как за счет увеличения их поступления из костного мозга, так и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов, что приводит к снижению количества клеток в месте воспаления. Уменьшение числа циркулирующих лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов является результатом их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань.





sibur logo (сибур логотип)