Перорапьные гипогликемические средства

Секрецию инсулина способно изменять множество веществ, включая препараты, используемые для терапии диабета. Препараты сульфонилмочевины, единственно доступные в США в настоящее время пероральные препараты для лечения инсулиннезависимого диабета, повышают высвобождение эндогенного инсулина и увеличивают эффективность его действия на периферии. В других странах выбор препаратов намного больше, включая второй класс соединений — бигуаниды, которые снижают уровень глюкозы в крови даже при отсутствии активности Р-клеток поджелудочной железы. Бигуаниды были изъяты из обращения в США в 1977 г., так как сообщалось, что использование фенформина сопровождается высокой частотой возникновения лактоацидоза. Однако в настоящее время закончены клинические испытания наименее токсичного бигуанида — метформина. Препарат разрешен к применению в США с конца 1994 г. Третий класс препаратов, тиазолидин-дионы, находится на начальной стадии клинических испытаний.

Препараты сульфонилмочевины

С 1955 г. при лечении ИНЗСД широко применяются препараты сульфонилмочевины. Это производные арилсульфонилмочевины с замещениями в бензольной группе и группе мочевины. Далее представлена химическая структура шести производных сульфонилмочевины, применяемых в США, включая два препарата "второго поколения", обладающих более высокой активностью.

Механизм действия

Предполагают, что имеется, как минимум, три ме-ханизмадействия препаратов сульфонилмочевины:

1) увеличение высвобождения инсулина из р-клеток;

2) снижение уровня глюкагона в сыворотке; 3) внепанкреатический эффект, заключающийся в усилении действия инсулина на ткани-мишени.

А. Высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются в мембране Р-клеток со специфическими рецепторами, которые ассоциированы с калиевыми каналами. Это связывание подавляет выход ионов калия из клетки через каналы, в результате чего возникает деполяризация. Деполяризация в свою очередь открывает потенциалза-висимые кальциевые каналы, что приводит к входу Са2+ в клетку и высвобождению готового инсулина. Предотвращать эффекты производных сульфонилмочевины in vitro могут блокаторы кальциевых каналов, но при использовании в концентрациях, в 100-1000 раз превышающих их обычный терапевтический уровень, возможно, потому что кальциевые каналы Р-клеток не идентичны кальциевым каналам L-типа сердечно-сосудистой системы. Более того, тиазидоподобный препарат диазок-сид, вызывающий открытие калиевых каналов, противодействует инсулинотропному эффекту производных сульфонилмочевины (так же как и аналогичному эффекту глюкозы). Этот факт дает также одно из объяснений механизма гипергликемического эффекта тиазидных диуретиков.

Синтез инсулина под действием производных сульфонилмочевины не увеличивается и даже может уменьшаться. Усиливается вызванная глюкозой секреция инсулина. Однако в нескольких исследованиях было выявлено, что после длительной терапии этими препаратами концентрация инсулина в крови в ответ на их дальнейшее введение больше не повышается, а может и снижаться. Интерпретация этих наблюдений затруднена тем обстоятельством, что большинство подобных данных получено с помощью метода определения толерантности к глюкозе при ее пероральном введении — нефизиологичного тестирования реактивности поджелудочной железы. После приема смешанной пищи, содержащей как белки, так и углеводы, лечебный эффект длительного введения производных сульфонилмочевины обычно ассоциируется с повышением содержания инсулина в сыворотке крови.

Б. Снижение концентрации глюкагона в крови. В настоящее время установлено, что длительное введение производных сульфонилмочевины больным с инсулиннезависимым типом диабета снижает уровень глюкагона в крови. Этот эффект может вносить вклад в гипогликемическое действие препаратов.

Механизм его неясен, однако возможно, что он связан с непрямым угнетением, обусловленным увеличением секреции как инсулина, так и соматостати-на, которые подавляют секрецию сс-клеток.

С. Потенцирование действия инсулина на ткани-мишени. Установлено, что при диабете II типа введение производных сульфонилмочевины сопровождается повышением связывания инсулина с тканевыми рецепторами. Как описано в главе 2, увеличение числа рецепторов может усилить эффект, получаемый от той же концентрации агониста; такое действие производных сульфонилмочевины должно потенцировать как эффекты незначительных количеств собственного инсулина больного, так и эффекты экзогенного инсулина. Однако этот наблюдаемый in vivo эффект не обнаруживается in vitro при нанесении инсулина на ткани-мишени. Кроме того, у инсулинзависимых больных дибетом с полным отсутствием секреции инсулина лечение препаратами сульфонилмочевины все же способствует контролю уровня глюкозы в крови, повышает чувствительность к вводимому инсулину или увеличивает его связывание с рецепторами.

Эти наблюдения серьезно противоречат утверждению о прямом потенцирующем действии производных сульфонилмочевины на эффекты инсулина. Скорее они свидетельствуют о преимущественно вторичном метаболическом действии, обусловленном снижением уровня глюкозы или уровня жирных кислот за счет повышения секреции инсулина производными сульфонилмочевины.





sibur logo (сибур логотип)