Миелоидные факторы роста

Химические свойства и фармакокинетика

G-CSF и GM-CSF, единственные используемые в настоящее время миелоидные факторы роста, исходно выделены из культуры клеток человека. Рекомбинантный человеческий G-CSF (rHu G-CSF; филграстим) синтезируют в бактериальной системе экспрессии с использованием технологии реком-бинантных ДНК. Это негликозилированный полипептид из 175 аминокислот с мол. м. 18 800. Для наработки рекомбинантного человеческого GM-CSF (RHu GM-CSF; сарграмостима) по той же технологии используют дрожжевую культуру. Фактор представляет собой частично гликозилированный полипептид из 127 аминокислот трех молекулярных подвидов с мол. м. 15 500,15 800 и 19 500. Оба препарата при внутривенном введении имеют период полувыведения 2-4 часа.

M-CSF, IL-3, SCF и другие интерлейкины, обладающие активностью миелоидных факторов роста, также выделены, очищены, клонированы и вырабатываются в разных экспрессионных системах с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Они пока еще не применяются в клинике.

Фармакодинамика

Миелоидные факторы роста стимулируют пролиферацию и дифференцировку соответствующих клеточных линий, действуя на специфичные рецепторы, найденные на разных миелоидных клетках-предшественниках. G-CSF и M-CSF — это клоно-специфичные факторы роста, активизирующие пролиферацию и дифференцировку тех клеток-предшественников, которые образуют нейтрофилы и моноциты-макрофаги соответственно. GM-CSF и IL-3 — это полипотентные гемопоэтические факторы роста ранних и поздних предшественников гранулоцитов, а также эритроцитов и мегакариоцитов. SCF — это так называемый самый ранний гемопоэтический фактор роста, то есть он действует на неспецифичные стволовые клетки и на самые ранние предшественники гранулоцитарного, эритроидного, лимфоидного и мегакариоцитарного ростков. Ранние факторы роста потенцируют действие поздних факторов роста вследствие синергизма их эффектов по усилению пролиферации. Как ранние, так и поздние факторы роста (кроме SCF) оказывают и прямое действие на зрелые клетки-мишени в крови и тканях, усиливая функции нейтрофилов и моноцитов-макрофагов.

Клиническая фармакология

G-CSF и GM-CSF ускоряют восстановление гранулоцитов после мощной химиотерапии, подавившей костный мозг, а также после трансплантации костного мозга. Это снижает риск инфекций и длительность госпитализации пациентов. G-CSF (5 мкг/кг/день) или GM-CSF (250 мкг/м2/день) обычно назначают в первые дни после завершения химиотерапии или через день после трансплантации костного мозга и продолжают применять до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не достигнет 2000-5000/мкл. Хотя GM-CSF действует на несколько клеточных линий, в этих ситуациях он не оказывает значительного влияния на эритроциты или тромбоциты.

G-CSF и GM-CSF в этих же или более высоких дозах могут быть эффективны для коррекции гранулоцитопении при миелодисплазии, апластической анемии, врожденной нейтропении, циклической нейтропении, волосато-клеточного лейкоза и других злокачественных заболеваниях костного мозга, ВИЧ-инфекции, лейкопении, вызванной зидовудином, и других нейтропениях. Многие пациенты реагируют значительным и быстрым повышением количества гранулоцитов и иногда снижением частоты инфекций. Влияние на гематокритное число и концентрацию гемоглобина, а также на количество тромбоцитов незначительно.

Сочетание миелоидных факторов роста, особенно действующих на ранние и поздние предшественники, может значительно усиливать пролиферативное действие на гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки. IL-3 и SCF, возможно, будут использоваться с этой целью, и есть надежда, что их применение приведет к восстановлению многих клеточных линий. Интерлейкины-6,9 и 11 представляют особый интерес вследствие их способности стимулировать пролиферацию мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов. Однако интерлейкины (кроме IL-3) обладают также комплексом влияний на иммунную систему, что может ограничить их использование в качестве факторов роста мегакариоцитов или тромбоцитов в некоторых клинических ситуациях.

Токсичность

Побочные эффекты применения G-CSF и GM-CSF незначительны и немногочисленны. G-CSF может спровоцировать боли в костях, которые исчезают при прекращении приема препарата. GM-CSF, особенно при использовании в высоких дозах, может вызывать более серьезные побочные эффекты: лихорадку, недомогание, артралгии, миалгии и синдром повышения проницаемости капилляров, который характеризуется периферическими отеками и выпотами в плевру и перикард. Возможны аллергические реакции, но они редки.





sibur logo (сибур логотип)