МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ (ФАРМАКОДИНАМИКА) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Механизм действия лекарств связан с их воздействием на физиологические, патофизиологические и биохимические процессы, происходящие в организме человека.

Фармакодинамика подавляющего большинства лекарственных средств является следствием их влияния на функцию биологически активных веществ (БАВ), участвующих либо в передаче нервного импульса, либо являющихся гормонами, витаминами, аминокислотами, метаболитами и пр.

Многие лекарственные вещества могут изменять активность рецепторов (компонентов цитоплазматической мембраны, внутриклеточных структур, в том Числе ферментов, структурных белков и пр.), существующих в организме для взаимодействия с БАВ. Для каждого эндогенного БАВ существуют специфические рецепторы. Лекарства же могут быть в разной степени похожими (по структуре, пространственному расположению частей молекулы) на эти эндогенные вещества. Их структурные аналоги или вещества очень похожего строения могут взаимодействовать с соответствующим рецептором, вызывать его возбуждение и имитировать эффект эндогенного вещества. Лекарственные средства, менее похожие по структуре на БАВ, тоже могут взаимодействовать с рецептором, слегка его возбуждать, но блокировать реакцию на эндогенное БАВ и его агонисты (неполный антагонист, антагонист с внутренней миметической активностью). Наконец, лекарственное вещество может взаимодействовать с рецептором и полностью блокировать его реакцию и на соответствующее БАВ, и на его агонисты.

Лекарства могут вступать в связь не с самим рецептором, находящимся, например, на поверхности клеточной мембраны, а с другими ее компонентами, окружающими рецептор. При этом могут произойти изменения в пространственном расположении компонентов мембраны так, что рецептор станет более или менее доступным для БАВ. В результате может возникнуть либо сенсибилизация (повышение чувствительности), либо десенситизация (снижение чувствительности) рецептора по отношению к БАВ. Поскольку в этом случае лекарство влияло не на рецепторы, а на другие участки мембраны, то этот эффект называют аллостерическим (от греч. alios — другой).

Рецепторы для БАВ могут находиться не только на поверхности клеточной мембраны, но и внутри клетки, в частности в цитоплазме.

Взаимодействие лекарственных средств — аналогов БАВ — с рецепторами, расположенными на поверхности клеточных мембран или внутри клетки, приводит (как и при контакте с БАВ) к возникновению сигнала для начала активности клетки. Как уже сказано, для каждого БАВ существуют свои рецепторы, нередко разные (по 2—5 и более). Но реакции клеток на возникший сигнал обычно развиваются с помощью внутриклеточных посредников (мес-сенджеров) и могут оказаться одинаковыми независимо от качества БАВ или похожего на него вещества.

Рецептор, локализованный на поверхности клеточной мембраны, может быть компонентом (доменом) системы, в которую помимо самого рецептора входит каталитическая (ферментная, энзиматическая) субъединица (домен), находящаяся внутри клетки. Оба компонента (домены) связаны друг с другом короткой цепью из гидрофобных остатков аминокислот внутри самой клеточной мембраны .

Такими рецепторами являются, например, рецепторы для полипептидных гормонов, регулирующих рост, дифференцировку, развитие и иногда быстрые метаболические реакции. Эти рецепторы представляют собой протеинкиназы, катализирующие фосфорилирование протеинов-мишеней. Мишенями могут быть энзимы (в том числе другие киназы), регуляторные или структурные протеины. Фосфорилирование изменяет активность этих протеинов. В них чаще фосфорилируются остатки тирозина с помощью тирозинкиназ , например в рецепторах для инсулина, эпидермального ростового фактора, некоторых лимфокинов. Фосфорилироваться могут остатки серина или треонина в протеинах, например при взаимодействии рецептора с трансформирующим ростовым Р-фактором.

Рецепторы могут быть связаны не с протеинкиназами, а с внутриклеточной гуанилатциклазой, образующей вторичный мессенджер — гуанозинмонофосфат (ГМФ), например, рецептор, взаимодействующий с предсердным натриуретическим пептидом.

Рецепторы для различных нейромедиаторов могут быть у медиаторозависимых (лигандозависимых) ионных каналов в плазматических мембранах клеток, по которым происходит передвижение ионов как внутрь, так и из клетки. Например, рецепторы для ацетилхолина (Н), гамма-аминомасляной кислоты: ГАМК-А, рецепторы для глутамата, аспартата, глицина, серотонина. Эти каналы являются частью сложной структуры, состоящей из нескольких компонентов, способных реагировать на различные агонисты и антагонисты названных БАВ.

Рецепторы могут быть связаны с G-протеинами. Эти рецепторы для биологических аминов, эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов и пр.), многих пептидных гормонов. Взаимодействие названных БАВ с соответствующими рецепторами облегчает связывание гуанозинтрифосфата (ГТФ) со специфическими G-белками, которые в свою очередь регулируют активность специфических эффекторов. Этими эффекторами (исполнителями) могут быть энзимы: аденилатциклаза (АЦ), фосфолипазы (ФЛазы), А2, С, Д; каналы для кальция, калия, натрия; некоторые транспортные протеины. В каждой клетке может быть много С-протеинов каждый из них регулирует активность различных эффекторов, изменяя при этом функцию клетки. G-протеины связаны с внутренней поверхностью мембраны клетки, они состоят из трех субъединиц — а, р, у, отличаясь друг от друга качеством cc-субъединицы (см. ниже). В неактивном состоянии G-протеин связан с гуанозиндифосфатом (ГДФ). После взаимодействия БАВ (или его агониста) с рецептором происходит связывание сс-субъединицы с ГТФ, отщепление ГДФ, диссоциация G-протеина с освобождением комплекса р-, у-субъединиц. Комплекс а-субъединицы с ГТФ взаимодействует с эффектором. В этом и заключается сигнал.

Прекращение сигнала связано с активностью ГТФазы, отщепляющей фосфат от ГТФ, превращая его в ГДФ. При этом а-субъединица снова образует комплекс с р-, у-субъединицами и с ГДФ. Образовавшийся комплекс снова готов к передаче сигнала.

Как уже сказано, от качества а-субъединицы зависит активность G-протеина и его влияние на эффектор.

Комплекс Ру-субъединиц может регулировать названные энзимы самостоятельно или вместе с а-субъединицей.

Рецепторы, локализованные в цитоплазме, взаимодействуют с липидорастворимыми гормонами (стероидами, тиреоидными гормонами), витаминами (D, ретиноидами). Образовавшийся комплекс рецептора с лигандом проникает в ядро, где и происходит транскрипция соответствующих генов.

Вторичные внутриклеточные мессенджеры (посредники): аденилатциклаза, фосфолипаза С, Са++ и др.

Аденилатциклазы — группа по крайней мере 10 изоэнзимов (специфичных для разных тканей), переводящих АТФ в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который регулирует целый ряд внутриклеточных метаболических процессов.

В зависимости от качества рецептора, вещества, воздействующего на него и а-субъединицы G-протеина может произойти активация или торможение АЦ.

Существует много различных БАВ и лекарств, способных активировать Gs или G, протеины (содержащие соответственно а - или агсубъединицы) и в результате стимулировать или тормозить активность АЦ. При этом одно и то же вещество, влияя на разные рецепторы, может вызвать противоположные эффекты.

Активация АЦ повышает образование цАМФ и вызывает в связи с этим ряд эффектов. Среди них большое значение имеют следующие.

Облегчение поступления Са++ в клетку (через медиатор-зависимые каналы), где он инициирует многочисленные процессы.

Повышение активности протеинкиназ, фосфорилируюших различные белки, в которых акцепторами фосфата являются серии, треонин и реже тирозин — компоненты либо ферментов (что и приводит их-в состояние активности), либо структурных белков (что приводит к изменению конформации белков мембран, хроматина, регуляторных субъединиц киназ, выполняющих роль активатора или репрессора соответствующего гена в ядре клетки).

Активирование процесса трансметилирования, в котором донатором метильных групп является S-аденозилметионин (превращающийся после отдачи метильной группы в S-аденозилгомоцистеин), а акцепторами — ДНК, РНК, белки хроматина, мембран, кальмодулин (внутриклеточный белок, связывающий Са++ и модулирующий его эффекты), фосфолипиды мембран, гормоны и пр. Метилирование названных веществ меняет их активность, в том числе ферментов, свойства ионных каналов, транспортных белков и пр. Метилирование фосфолипидов меняет текучесть мембран, их эластичность (имеет значение для эритроцитов).

Иными словами, изменяя активность АЦ и БАВ, и лекарственные вещества могут повлиять на многие функции клеток, органов, тканей: повысить или затормозить освобождение нейромедиаторов, гормонов, сокращение кардиоми-оцитов или гладких мышц, активность ферментов печени и в других тканях, агрегацию тромбоцитов и многое другое.

Прекращается активность цАМФ под влиянием фосфодиэстараз, переводящих цАМФ в нециклический АМФ. Различают несколько этих ферментов, специфичных для разных тканей.

Активируя Gq-протеин (содержащий ач-6убъединицу), многие БАВ и лекарства стимулируют систему фосфатидилинозитолов. Перечислим их: 1) активаторы системы:

ацетилхолин (Mr, М3- и М5-холинорецепторы);

норадреналин (агадреноРеиегш>ры);

адреналин (а,-адренорецепторы);

гистамин (гистаминовыегрецепторы);

серотонин (серотониновыеи-рецепторы);

глутаминовая кислота;

ангиотензин (ангиотензиновыец-рецепторы);

брадикинин;

холецистокинин;

глюкагон (глюкагоновыегрецепторы); вещество Р;

фактор, активирующий пластинки; тромбин;

аденозинтрифосфат (пуриновыеи-рецепторы);

люлиберин; тиреолиберин; инсулин; глюкоза; 2) ингибиторы системы:

норадреналин (а2-адренорецепторы); дофамин (Дгрецепторы).

Фосфатидилинозитол (ФИ) представляет собой эфир инозитола (шестиатомного спирта) с диацилглицеролом (диацилглицерином), в котором водород двух гидроксильных групп замешен на жирные кислоты, одна из них — арахидоновая кислота. ФИ может иметь дополнительно одну или две фосфатные группы, такие метаболиты называют фосфатидилмонофосфат (ФИФ) и фосфатидилдифосфат (ФИФ2). После взаимодействия нейромедиаторов, аминокислот, гормонов и других веществ со своими рецепторами последние вступают в контакт с Gq-протеинами, после чего происходит активация фосфолипазы С, расщепляющей ФИФ2 на инозитолтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ). ИФз взаимодействует с внутриклеточными рецепторами, раскрывая канал, по которому Са++ из депо (кальцисом эндоплазматического ретикулума) поступает в цитоплазму клетки (1 молекула ИФ3 освобождает 20 ионов Са). ИФ3 после взаимодействия со своим рецептором и освобождения Са++ немедленно прекращает активность, так как подвергается либо дефосфорилированию (до инозитола, утилизируемого для ресинтеза ФИ), либо фосфорилированию (до ИФ6-фитина, являющегося источником фосфатных групп). ДАГ взаимодействует со своим внутриклеточным рецептором — протеинкиназой С (ПК С), образует с ней комплекс, который может немедленно инициировать деятельность клетки, зависящую от ее функциональной роли (освобождение медиаторов из аксонов нейронов, секрецию эндокринных и экзокринных желез и пр.), а также активировать процессы роста и деления клеток, экспрессию генов и др. ДАГ затем отщепляется от ПК С, подвергаясь либо фосфорилированию и превращению в фосфатидиевую кислоту (утилизируемую для ресинтеза ФИ), либо под влиянием фосфолипазы А2 расщепляется с освобождением арахидоновой кислоты, метаболиты которой (простагландины, лейкотриены) могут стать посредниками уже следующего этапа биохимических процессов в клетке. Освободившаяся от ДАГ протеинканаза С возвращается в цитозоль клетки, где взаимодействует со следующими молекулами ДАГ, образующимися из ФИФ2 под влиянием очередного сигнала.

Биохимические процессы, инициированные цАМФ, ИФ3 или ДАГ, приводят к накоплению в клетке Са++, свободных радикалов кислорода, особенно гидроксильного иона ОН, гидроперекисей жирных кислот, эндоперекисей простагландинов (nr, G и Н) и пр., которые активируют находящуюся в цитозоле клеток гуанилатциклазу (ГЦ), переводящую ГТФ в цГМФ, который инициирует различные процессы в клетках. Назовем лишь некоторые из них. Наиболее важно ограничение активности цАМФ, например, путем его инактивации ФДЭой-1 и удаления Са++ из клетки. Полагают, что увеличение образования цГМФ — реакция на образование цАМФ по принципу отрицательной обратной связи. Так, цГМФ уменьшает силу сердечных сокращений, увеличенную цАМФ, и расширяет коронарные сосуды, защищая сердце от чрезмерного расходования энергетических ресурсов. цГМФ оценивают как неспецифический стресс-сигнал приближения к необратимым изменениям в окислительно-восстановительных процессах и ионном гомеостазе клетки.

Ионы кальция — внутриклеточные посредники 3-го порядка в активности многих БАВ и их аналогов, стимулирующих образование цАМФ или гидролиз ФИФ2 и либо увеличивающих поступление его в клетку, либо освобождающих его из внутриклеточных депо (эндо - или саркоплазматического ретикулума, митохондрий). Повышение внутриклеточной концентрации кальция активирует процессы освобождения нейромедиаторов, сокращения миокарда, скелетных и гладких мышц, секрецию эндо - и экзокринных желез, агрегацию тромбоцитов; Са++ повышает активность многих ферментов, участвующих в белковом, жировом и углеводном обмене, способствующих освобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов и пр. Посредником в активности Са++ является кальмодулин — белок, состоящий из 148 остатков аминокислот. Комплекс кальмодулина с Са++ стимулирует функцию многих ферментов: фосфодиэстераз циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), протеинканаз, зависящих от этих нуклеотидов, Са++-, М-Фазы цитоплазматической мембраны, фосфорилазы, киназы гликогенсинтетазы, фосфолипазы А2, сукциндегидрогеназы, N-метилтрансферазы и многих других. Под влиянием этого комплекса (кальмодулина с Са +) могут одновременно увеличиваться процессы образования цАМФ и распада цГМФ. Кальмодулин участвует в регуляции деления клеток (стимулируя синтез ДНК, вступление клетки в фазу митоза), в сократительной функции миокарда, склелетных мышц, миометрия.

Кроме кальциевых каналов, открывающихся под влиянием различных медиаторов и гормонов (стимулирующих образование цАМФ), существует по крайней мере три типа «медленных» кальциевых каналов, открывающихся под влиянием деполяризации клеточной мембраны (потенциал - или вольтажзависимые каналы). В настоящее время существует большая группа лекарственных веществ (блокаторы кальциевых каналов), блокирующих эти потенциалзависимые каналы, препятствующих поступлению Са++ внутрь клетки и этим ограничивающих его чрезмерную активнодть. Некоторые лекарства могут тормозить кальмодулин.

В фармакодинамике ряда лекарственных средств имеет значение их способность взаимодействовать (вместо БАВ) с ферментами (холинэстеразами, моно-аминоксидазами, редуктазой фолиевой кислоты, кининазами, ангиотензин-конвертирующим ферментом, плазмином, калликреином, синтетазой оксида азота и др.), тормозить их активность и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.

В фармакодинамике лекарств могут иметь значение и другие способы воздействия на биологические процессы. Они рассмотрены в частных главах учебника.