Использование эстрогенов
Эстрогены должны использоваться в минимальных эффективных дозах. Женщинам, которым гистерэктомия не проводилась, назначение эстрогенов наиболее целесообразно в первые 21-25 дней каждого месяца. Рекомендуемые дозы составляют 0.3-1.25 мг/день конъюгированных эстрогенов или 0.01-0.02 мг/день этинилэстрадиола. Показано, что средние дозы в данном диапазоне наиболее эффективны для предотвращения снижения плотности костей, встречающегося в периоде менопаузы. С этой точки зрения, для получения максимального эффекта необходимо начать терапию как можно раньше после наступления менопаузы. И этим больным, и не получающим эстроген пациентам будет полезно добавление кальция, восполняющее суточную потребность, которая составляет 1500 мг.
Пациентки с низким риском возникновения остеопороза, у которых проявляется только легкий атрофический вагинит, могут получать терапию местными средствами. Вагинальный путь введения используют и при лечении нарушений мочевого тракта. Важно понимать, что хотя местно назначаемые эстрогены минуют эффект первого прохождения печени (что снижает некоторые нежелательные печеночные эффекты), они почти полностью всасываются и попадают в кровь. Эти препараты необходимо назначать циклами.
Лечение эстрогенами связано с повышением риска возникновения карциномы эндометрия (подробнее — см. далее). Назначение прогестиновых препаратов совместно с эстрогенами предотвращает гиперплазию эндометрия и значительно снижает риск возникновения рака. Если эстроген вводится первые 25 дней месяца и в течение последних 10-14 дней добавляется прогестин медроксипрогестерон (10 мг/день), риск возникновения рака снижается в два раза по сравнению с теми случаями, когда женщина не получает заместительной гормональной терапии. При такой схеме лечения у некоторых женщин возможно рецидивирование болезненных симптомов во время перерыва во введении эстрогенов. Таким больным эстрогены можно вводить постоянно. Если прогестин вызывает седацию или другие нежелательные эффекты, его дозу снижают до 2.5-5 мг в последние 10 дней цикла, что, однако, несколько повышает риск возникновения гиперплазии эндометрия. Эта схема лечения обычно сопровождается кровотечениями в конце каждого цикла. Некоторые женщины жалуются на мигренозные боли в течение последних нескольких дней каждого цикла. Постоянное назначение эстрогенов часто избавляет от таких головных болей. Если у женщин, получающих такое лечение, возникают циклические кровотечения, необходимо рассмотреть вопрос о проведении постоянной терапии. Ежедневное назначение 0.625 мг конъюгированных лошадиных эстрогенов и 2.5-5 мг медроксипрогестерона устраняет циклические кровотечения и вазомоторные симптомы, предотвращает атрофию половых органов, поддерживает плотность костей и улучшает липидный состав плазмы с небольшим снижением концентрации ЛПНП и повышением концентрации ЛПВП. Биопсия у этих женщин показывает атрофию эндометрия. В течение первых месяцев почти у половины больных возникают кровотечения. После четырех месяцев терапии у 70-80% устанавливается и в дальнейшем сохраняется аменорея. Основным недостатком постоянной терапии является необходимость проведения биопсии матки, если после нескольких первых месяцев лечения возникают кровотечения.
Как уже отмечалось, эстрогены можно назначать интравагинально и трансдермально, что снижает соотношение печеночных и периферических эффектов.
Еслиэстрогеновая заместительная терапия противопоказана, например при наличии эстрогенчувствительных опухолей, вазомоторные симптомы могут устраняться назначением прогестинов или клонидина.
Использование в других целях. Эстрогены в комбинации с прогестинами могут использоваться для подавления овуляции у больных с резистентной дисменореей неясного происхождения или с целью угнетения функции яичников для лечения гирсуртизма и аменореи, возникающих в результате повышенной секреции яичниками андрогенов. В этих условиях необходим более сильный эффект, поэтому назначают пероральные контрацептивы, содержащие 50-80 мкг эстрогена, или комбинируют назначение препаратов с низким содержанием эстрогена и подавление выделения ГРГ.
Эстрогены применяют для остановки маточных кровотечений вследствие гиперплазии эндометрия. Для этого дают по 20 мкг этинилэстрадиола через каждые несколько часов или внутривенно вливают 20 мг конъюгированного эстрогена.
Побочные эффекты
При терапевтическом использовании эстрогенов описаны побочные эффекты различной степени тяжести. Большое количество других осложнений, связанных с гормональной контрацепцией, также может быть обусловлено содержащимися в препаратах эстрогенами. Эти осложнения будут рассмотрены в соответствующем разделе.
Частой причиной постменопаузных кровотечений является эстрогенная терапия. К сожалению, в этот период жизни вагинальные кровотечения могут быть вызваны и карциномой эндометрия. Чтобы избежать ошибки в оценке состояния больной, необходимо назначение как можно меньшего количества эстрогенов. Терапия должна проводиться циклически, поскольку в этом случае кровотечения наиболее вероятны только во время отмены. Напомним еще раз, что гиперплазию эндометрия можно предотвратить приемом совместно с эстрогенами прогестиновых препаратов во время каждого цикла.
Довольно часто отмечаются тошнота и огрубление молочных желез, чего можно избежать, максимально снижая дозу. Возможна также гиперпигментация. Эстрогеновая терапия может привести к повышению частоты мигренозных болей, холестазу, гипертензии и заболеваниям желчного пузыря.
Связь эстрогеновой терапии с раком остается предметом активного исследования. Хотя не обнаружено влияния кратковременной терапии на частоту возникновения рака молочной железы, в результате длительного приема эстрагенов возможно небольшое повышение риска развития этого типа опухолей. Несмотря на то, что фактор риска мал (1.25), его необходимо учитывать, поскольку эта опухоль возникает у 10% женщин. В отношении прогестерона до сих пор нет определенных данных. Исследования показали, что после одностороннего удаления опухоли молочной железы, у женщин, получающих тамоксифен, на 35% в сравнении с контролем снижается вероятность возникновения контралатерального рака. В этих исследованиях установлено, что тамоксифен хорошо переносится большинством пациенток, вызывает эстрогенподобные изменения концентрации липидов в крови и стабилизирует потерю минералов костями. Продолжаются исследования возможной эффективности тамоксифена у женщин в постменопаузном периоде с высоким риском развития рака молочной железы. Во многих исследованиях выявлено, что у больных, получающих эстроген, повышается риск возникновения карциномы эндометрия. Степень риска изменяется в зависимости от длительности терапии и дозы: так, риск в 15 раз выше у больных, принимающих большие дозы эстрогена в течение 5 лет и более, тогда как у больных, получающих в течение непродолжительного периода низкие дозы, риск повышается только в 2-4 раза. Применяя одновременно прогестин, можно не только предотвратить повышение риска, но фактически снизить частоту возникновения рака эндометрия ниже средней по всей популяции.
Известен ряд случаев развития аденокарциномы влагалища у молодых женщин, чьи матери получали большие дозы диэтилстильбэстрола на ранних сроках беременности. Этот тип рака характерен для женщин в возрасте 14-44 лет. Частота его возникновения у пациенток, получавших диэтилстильбэстрол, составляет 1:1000 и слишком низка для достоверного установления причинно-следственной связи. Тем не менее его прием увеличивает также вероятность бесплодия, внематочной беременности и преждевременных родов. В настоящее время общепризнанно, что не существует показаний для назначения диэтилстильбэстрола во время беременности. Неизвестно, дают ли другие эстрогены подобный эффект и является ли наблюдаемый феномен специфичным для диэтилстильбэстрола. Этот препарат можно использовать только для лечения рака (например, предстательной железы) или в качестве посткоитального контрацептива .
Противопоказания
Эстрогены нельзя назначать больным с эстрогензависимыми новообразованиями, такими как карцинома эндометрия, или пациенткам с карциномой молочной железы или высоким риском ее развития. Их необходимо избегать при генитальных кровотечениях неустановленной природы, заболеваниях печени или тромбоэмболических нарушениях в анамнезе.
Дозы и препараты
Дозы наиболее распространенных препаратов естественного и синтетического происхождения. Хотя эстрогены вызывают практически одинаковые гормональные эффекты, степень их выраженности зависит от конкретного препарата и пути введения. Как уже отмечалось, эстрадиол является наиболее активным эндогенным эстрогеном и имеет наиболее высокий аффинитет к эстрогенным рецепторам. Его метаболиты эстрон и эстриол оказывают слабое действие на матку. Обнаружено, что другой важный метаболит эстрадиола, 2-гидроксиэстрон (катехолэстроген), выполняет в головном мозгу функции нейромедиато-ра. Кроме того, он конкурирует с катехоламинами за катехол-О-метилтрансферазу и ингибирует ти-розингидроксилазу. Вследствие этого препараты, содержащие эстрон и эстрадиол, дают больше центральных эффектов, чем синтетические эстрогены, метаболизируемые другим путем.
При одинаковом уровне подавления секреции гонадотропина пероральные препараты эстрона и эстрадиола оказывают более сильное действие на КСГ и ПГСГ, чем синтетические препараты. Этот путь введения приводит к усилению концентрирования гормона в печени, что повышает синтез этих связывающих белков. Для предотвращения данного эффекта были созданы трансдермальные формы. Назначение 50-100 мкг эстрадиола трансдермально оказывает на концентрацию гонадотропина, эндометрий и эпителий влагалища такой же эффект, что и введение внутрь 0.625-1.25 мг конъюгированных эстрогенов. С другой стороны, трансдермальные препараты не повышают существенно концентрацию ренинового субстрата, КСГ и ПГСГ и не вызывают характерных для эстрогенов изменений липидного состава крови.