Гонадотропинрилизинг-гормон (ГРГ)

Гонадотропинрилизинг-гормон продуцируется дугообразными ядрами гипоталамуса и контролирует высвобождение гонадотропинов ФСГ и ЛГ из гипофизарных клеток трех типов: ФСГ-, ЛГ - и ФСГ/ЛГ-гонадотрофных клеток. Частота пульсации секреции ГРГ, селективно регулирующая транскрипцию генов гонадотропина, является единым механизмом продукции двух различных гормонов.

Химическое строение и фармакокинетика

А. Структура. Декапептид ГРГ обнаружен у всех млекопитающих. В медицинских целях используется синтетический ГРГ. Аналоги гормона (леупролид, нафарелин, бусерелин, госерелин и гистрелин), содержащие D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10, более активны и имеют большую продолжительность действия, чем нативный ГРГ.

Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. ГРГ вводят внутривенно и подкожно. Аналоги ГРГ можно вводить подкожно, внутримышечно или в виде назального аэрозоля. Период полувыведения ГРГ при внутривенном введении составляет 4 минуты, при подкожном или интраназальном введении аналогов — 3 часа. Разрушение происходит в гипоталамусе и гипофизе. Аналоги ГРГ имеют повышенный аффинитет к его рецепторам и в меньшей степени подвергаются разрушению.

Фармакодинамика

ГРГ связывается с рецепторами на гипофизарных гонадотропоцитах. Периодическое болюсное внутривенное введение гормона каждые 1-4 часа стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ. Напротив, длительное введение ГРГ или назначение его аналогов в пролонгированных формах подавляет высвобождение гонадотропинов.

Клиническая фармакология

А. Применение в диагностике. Замедленное половое созревание подростков с гипогонадотропизмом может быть следствием конституционной задержки или гипогонадотропного гипогонадизма. Реакция ЛГ (но не ФСГ) в ответ на введение ГРГ дает возможность различить эти два состояния. Уровень ЛГ в сыворотке измеряется до и через 15, 30, 45, 60 и 120 минут после внутривенного или подкожного болюсного введения 100 мкг ГРГ. Пик концентрации ЛГ, превышающий 15.6 мЕД/мл, нормален и свидетельствует о половой зрелости, тогда как сниженный ЛГ-ответ указывает на гипогонадотроп-ный гипогонадизм, являющийся следствием заболевания гипофиза или гипоталамуса.

Б. Терапевтическое использование

1. Стимуляция. ГРГ может стимулировать гипофизарную функцию и используется при гипогонадотропном гипогонадизме у обоих полов, задержке полового созревания и крипторхизме. Система для внутривенного введения ГРГ была одобрена FD А в 1990 г. Комплект, содержащий программируемую помпу на батарейках и внутривенные канюли, дает возможность "пульсирующего" введения ГРГ каждые 90 минут во время фолликулярной фазы и фазы желтого тела.

2. Подавление. Леупролид, нафарелин, госерилин и гистрелин являются ГРГ-подобными агонистами, которые при длительном введении вызывают биохимическую кастрацию у взрослых при раке предстательной железы, фиброзах матки, эндометриозе, поликистозе яичника и преждевременном половом созревании у детей. Многие программы по in vitro фертилизации вначале используют аналоги ГРГ для подавления высвобождения эндогенного гонадотропина, а затем экзогенные гонадотропины для синхронизации созревания фолликулов.

Терапия аналогами ГРГ для подавления функции гипофиза приводит к временному повышению концентрации половых гормонов в течение первых двух недель лечения. Это может быть вредно при лечении некоторых заболеваний, таких как рак предстательной железы. В настоящее время исследуются несколько антагонистов аналогов ГРГ. Эти вещества вызывают немедленное подавление гипофизарной функции через полную блокаду рецепторов.

Дозирование

Рекомендуемые для леупролида дозы — 1 мг в день подкожно (Лупрон) или 7.5 мг/месяц внутримышечно (Лупрон Депо) при раке предстательной железы, или 3.75 мг/месяц внутривенно при эндометриозе. Нафарелин назначается в виде аэрозоля по одной или две дозы (200 мкг/доза) интраназально два раза в день. Госерелин вводят из предварительно заполненного шприца в виде подкожного имплантата в дозе 3.6 мг каждые 28 дней. Гистрелин вводят подкожно в дозе 10 мкг/кг ежедневно.

Гонадорелин назначают внутривенно в дозе 5 мкг каждые 90 минут в течение 14—21 дня до наступления овуляции, в противном случае дозу повышают. Желтое тело может сохраняться еще 14 дней за счет введения гонадорелина или серией инъекций человеческого хорионического гонадотропина (чХГ). Необходимо менять места внутривенных введений и исследовать ультразвуковым методом тазовую область.

Токсичность

ГРГ, используемый для диагностических целей, редко вызывает головные боли, абдоминальный дискомфорт или приливы к лицу. Аналоги ГРГ могут значительно усилить боли в костях у пациентов с раком предстательной железы и вызвать горячие приливы у пациентов обоих полов. Их использование у женщин должно ограничиваться шестью месяцами из-за риска возникновения остеопороза. Внутривенное введение ГРГ с целью вызова овуляции реже приводит к гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности, чем применение человеческого менопаузного гонадотропина.





sibur logo (сибур логотип)