Глюкагон

Химическое строение и метаболизм

Глюкагон синтезируется а-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Глюкагон является полипептидом, его строение идентично у всех млекопитающих и представляет собой одиночную цепь из 29 аминокислот смол. м. 3485. Он образуется путем протеолитичес-кого расщепления большой молекулы предшественника с мол. м. примерно 18000. Один из промежуточных предшественников, являющийся полипептидом, состоящим из 69 аминокислот, называется глицентином и содержит в своем составе характерную для глюкагона последовательность аминокислот.

Глюкагон подвергается существенному разрушению в печени и почках, а также в плазме и в области его тканевых рецепторов. Так как гормон быстро инактивируется в плазме, при взятии проб крови для его иммунологического определения необходимо охлаждение лабораторной посуды и добавление ингибиторов протеолитических ферментов. Период его полувыведения из плазмы составляет от 3 до 6 минут и близок к периоду полувыведения инсулина.

"Кишечный глюкагон"

В клетках тонкого кишечника, а также в а-клетках поджелудочной железы и в оттекающей жидкости при ее перфузии была выявлена глицентиновая иммунореактивность. Клетки кишечника секретируют энтероглюкагон, который представляет собой семейство глюкагонподобных пептидов, куда входят глицентин и пептиды 1 и 2 (GLP-1 и GLP-2). В отличие от а-клеток поджелудочной железы в этих клетках кишечника отсутствуют ферменты, осуществляющие превращение предшественников глюкагона в настоящий глюкагон за счет удаления карбоксильного терминального окончания молекулы.

Функция энтероглюкагонов окончательно не выяснена, хотя более мелкие пептиды могут связываться с глюкагоновыми рецепторами в печени, где проявляют парциальную активность. Производное GLP-1, состоящее из 37 аминокислот, у которого отсутствуют шесть первых аминокислот (GLP-1), является мощным стимулятором секреции инсулина. Оно представляет собой преобладающую форму GLP в кишечнике у людей и носит название "инсулинотропин".

Фармакологические эффекты глюкагона

А. Метаболические эффекты. Первые шесть аминокислот с конца молекулы глюкагона связываются со специфичными рецепторами клеток печени. Это приводит к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению образования цАМФ, что способствует усилению катаболизма депонированного гликогена и активирует глюконеогенез и кетогенез. Непосредственным фармакологическим эффектом введения глюкагона является возрастание уровня глюкозы в крови за счет расходования запасов гликогена в печени. Он не оказывает действия на гликоген мышц, вероятно, из-за отсутствия в них глюкагоновых рецепторов. Глюкагон в количествах, проявляющих фармакологическое действие, вызывает увеличение секреции инсулина из здоровых р-клеток поджелудочной железы, катехоламинов из феохромоцитомы и кальцитонина из клеток медуллярной карциномы.

Б. Действие на сердце. Глюкагон оказывает мощное инотропное и хронотропное действие на сердце, опосредованное уже описанными цАМФ-механизмами. Таким образом, он дает эффект, подобный таковому агонистов р-адренорецепторов, но без их вовлечения.

В. Действие на гладкие мышцы. Большие дозы глюкагона вызывают сильное расслабление кишечника, не опосредованное активацией аденилатциклазы.

Клиническое использование

A. Тяжелая гипогликемия. Важной областью использования глюкагона является его применение при экстренной терапии тяжелых гипогликемических состояний у больных с инсулинзависимой формой диабета, когда потеря сознания исключает прием пищи. В настоящее время он доступен для парентерального введения (Глюкагоновый комплект скорой помощи). Недавно разработанный интраназальный спрей в настоящее время проходит клинические испытания.

Б. Эндокринологическая диагностика. Глюкагон используют для диагностики эндокринологических патофизиологических процессов в ряде диагностических тестов. В стандартном тесте оценки резервов секреторной способности р-клеток у больных с инсулинзависимой формой сахарного диабета применяют болюсное внутривенное введение 1 мг глюкагона. Так как у пациентов, получающих инсулин, вырабатываются антитела к инсулину, которые влияют на результаты радиоиммунологического определения инсулина, в качестве показателя секреторной активности р-клеток используют уровень выделения С-пептида. У здоровых людей стандартная концентрация панкреатического С-пептида в крови достигается через 10 минут после инъекции, а у получающих инсулин больных диабетом выявляется недостаточность р-клеток различной степени. У большинства больных с длительно существующим ИЗСД не наблюдается выделения С-пептида в ответ на инъекцию глюкагона.

У больных с предполагаемыми эндокринными опухолями, такими как инсулинома, феохромоцитома или медуллярная карцинома щитовидной железы, болюсное внутривенное введение 0.5-1 мг глюкагона иногда вызывает усиленный выброс гормональных веществ опухоли, отрицательные результаты теста не исключают наличия опухоли.

B. Отравление Р-блокаторами. Иногда глюка-гон используется для блокирования эффектов передозировки р-блокаторов на сердце, так как он увеличивает там продукцию цАМФ. Однако при хронической сердечной недостаточности он неэффективен.

Г. Рентгенологическое исследование кишечника. Глюкагон широко используется при рентгенологических исследованиях, поскольку улучшает визуализацию кишечника, вызывая его расслабление.

Побочные реакции

Введение глюкагона иногда может вызывать тошноту и рвоту. Обычно эти явления выражены умеренно; в целом тяжелые побочные эффекты не характерны для глюкагона.





sibur logo (сибур логотип)