Гепарин (Базисная фармакология антикоагулянтов)

Химические свойства и механизм действия

Гепарин — это гетерогенная смесь сульфатированных мукополисахаридов. Он связывается с поверхностью эндотелиальных клеток. Его биологическая активность зависит от плазменного ингибитора протеаз антитромбина III.

Антитромбин ингибирует протеазы факторов свертывания, образуя с ними эквимолярные стабильные комплексы. При отсутствии гепарина эти реакции идут медленно, в присутствии гепарина их скорость возрастает в тысячу раз. В коммерческом гепарине только одна треть молекул дает этот ускоряющий эффект и, еледовательно, обладает антикоагулянтной активностью. Активные молекулы гепарина прочно связываются с антитромбином и вызывают изменения конформации. При этом обнажаются его активные участки, которые быстро связываются с протеазами — активированными факторами свертывания. Таким образом, гепарин катализирует антитромбин-протеазную реакцию и при этом не расходуется в ней. Как только образуется антитромбин-протеазный комплекс, гепарин высвобождается в интактной форме и способен снова связываться с новой молекулой антитромбина.

Антитромбинсвязывающая часть коммерческого гепарина состоит из повторяющихся сульфатированных дисахаридных единиц (О-глюкозамин-идуроновой кислоты и О-глюкозамин-Б-глюкуроновой кислоты). Фракции гепарина с высокой мол. м. и высокой аффинностью к антитромбину выраженно подавляют коагуляцию крови. Мол. м. этих фракций варьирует в пределах 5000-30 000. Фракции с низкой мол. м. подавляют активированный фактор X, но дают меньший эффект по отношению к тромбину и коагуляции в целом, чем фракции высокомолекулярного гепарина. Эноксапарин, представляющий собой одну из многих фракций гепарина с низкой молекулярной массой, одобрен FDA для первичной профилактики тромбоза глубоких вен после восстановительных операций на бедре. Молекулярная масса эноксапарина находится в пределах 2000-6000. Некоторые из гепаринов с низкой молекулярной массой по сравнению с обычным гепарином обладают такой же или большей эффективностью; для них характерны меньшая частота кровотечений, более высокая биодоступность при подкожных инъекциях, меньшая необходимость в мониторировании и менее частые приемы (достаточно одного или двух раз в день).

Так как коммерческий гепарин состоит из целого семейства молекул с разной молекулярной массой, корреляция между концентрацией гепарина и его влиянием на коагуляцию обычно достаточно низкая. Поэтому активность обычного гепарина (высокомолекулярного) стандартизируется путем биологического исследования. Гепарин натрия (USP) должен содержать по меньшей мере 120 USP единиц в 1 мг. Обычно используют натриевую соль гепарина, но в той же степени эффективна и кальциевая соль. Литиевая соль гепарина применяется in vitro как антикоагулянт для проведения анализов крови. Коммерческий гепарин получают из слизистой оболочки кишечника свиней и из бычьего легкого. Эноксапарин производят из того же сырья, что и обычный гепарин, но дозы измеряют в миллиграммах.

Пути введения и дозирование

Показания к применению гепарина приведены в разделе, посвященном клинической фармакологии. Обычно при концентрации гепарина в плазме 0.2 ЕД/мл предотвращается развитие легочных эмболов у пациентов с венозным тромбозом. Такая концентрация гепарина продлевает ПТВ в 2-2.5 раза по сравнению с контролем. Степень антикоагуляции следует поддерживать постоянной на протяжении курса непрерывной внутривенной терапии гепарином. При периодическом назначении гепарина ПТВ необходимо измерять непосредственно перед каждым введением гепарина для коррекции дозы, чтобы показатель в 2-2.5 раза превышал контрольные значения.

Постоянное внутривенное введение гепарина проводится инфузионным насосом. После начальной болюсной инъекции 5000-10 000 ЕД для поддержания ПТВ на необходимом уровне требуется постоянное введение примерно 900 ЕД/ч, или 10-15 ЕД/кг/ч. Пациентам в острой стадии легочной эмболии в связи с повышенным клиренсом гепарина в течение первых нескольких суток требуются большие дозы. При периодическом внутривенном введении гепарина каждые 4 часа необходимо 75-100 ЕД/кг. Подкожное введение гепарина для профилактики проводится малыми дозами по 5000 ЕД каждые восемь или двенадцать часов. Гепарин не следует вводить внутримышечно из-за опасности развития гематомы в месте инъекции. Эноксапарин назначают в дозе 30 мг два раза в сутки перед операциями на бедре.





sibur logo (сибур логотип)