Эстрогены

Эстрогенной активностью обладает большое количество химических веществ. Помимо различных стероидных эстрогенов животного происхождения синтезировано большое количество нестероидных эстрогенов. Эстрогенная активность характерна для многих фенолов. Она обнаружена у различных биологических образований, найденных в морских отложениях, а также у отдельных видов клевера.

Эстрогены, вырабатываемые организмом

Главными эстрогенами, вырабатываемыми организмом женщины, являются эстрадиол, эстрон. Основной продукт секреции яичников — эстрадиол. Хотя некоторое количество эстрона продуцируется яичниками, большая часть эстрона и эстриола образуется преимущественно в печени из эстрадиола или в периферических тканях из андростендиона и других андрогенов. Как уже говорилось, в течение первой части менструального цикла эстрогены продуцируются в фолликулах яичников оболочковыми клетками. После овуляции эстрогены, так же как и прогестерон, синтезируются гранулезными клетками желтого тела; и пути их биосинтеза несколько различаются.

Во время беременности эстрогены в большом количестве синтезируются фетоплацентарным комплексом. Синтезируемый им эстриол высвобождается в кровь матери и экскретируется в мочу. Повторные определения содержания эстриола в материнской моче позволяют оценить состояние плода.

Одним из наиболее богатых естественных источников получения эстрогенных веществ являются жеребцы, у которых этих гормонов вырабатывается больше, чем у беременных кобыл или беременных женщин. Лошадиные эстрогены (эквиленин и эквилин) и родственные им соединения, имеющие ненасыщенные кольца А и В, в больших количествах экскретируются с мочой, из которой их выделяют и используют для медицинских целей.

Количество вырабатывающегося у здоровых женщин эстрадиола изменяется во время менструального цикла: в ранней фолликулярной фазе его концентрация низкая — 50 пг/мл, а во время преовуляторного пика увеличивается до 350-850 пг/мл.

Синтетические эстрогены

Естественные эстрогены были подвергнуты различным химическим модификациям. Наиболее важным результатом этих изменений было повышение эффективности гормонов при пероральном назначении. Препараты, помимо стероидных эстрогенов было синтезировано и использовано в клинике большое количество нестероидных препаратов с эстрогенной активностью. Они включают диенэстрол, диэтилстиль-бэстрол, бенззстрол, гексэстрол, метэстрол, металленэстрил и хлоротрианизен.

Фармакокинетика

При попадании в циркуляцию эстрадиол прочно связывается с ос2-глобулином (глобулином, связывающим половые гормоны — ПГСГ) и с меньшей аффинностью — с альбумином. Связанный эстроген относительно плохо диффундирует в клетку, поэтому физиологически активной является только свободная фракция гормона. В печени и других тканях эстрадиол превращается в эстрон и эстриол (они имеют низкую аффинность к эстрогенным рецепторам) и их 2-гидроксилированные производные и конъюгированные метаболиты (слишком слабо растворимые в липидах, чтобы быстро проникать через клеточную мембрану) и экскретируется в желчь. Однако конъюгаты могут гидролизоваться в кишечнике с образованием активных реабсорбируемых соединений.

Катехолэстрогены служат нейротрансмиттерами в центральной нервной системе. Они конкурируют за катехол-О-метилтрансферазу и в высокой концентрации подавляют инактивацию катехоламинов этим ферментом. В небольшом количестве эстрогены экскретируются в грудное молоко кормящих матерей.

Так как основное количество эстрогенов и их активных метаболитов экскретируется в желчь и реабсорбируется из кишечника, при пероральном приеме в результате энтеропеченочной циркуляции наблюдается значительное преобладание печеночных эффектов над периферическими. Печеночные эффекты ответственны (подробнее — см. далее) за некоторые нежелательные воздействия, например активацию синтеза факторов свертывания крови и субстрата ренина плазмы. Если необходим периферический эффект эстрогенов, в частности у женщин после менопаузы, печеночные эффекты можно минимизировать, используя другие пути введения: вагинальный, трансдермальный или инъекционный.

Физиологические эффекты

А. Механизм действия. Считается, что из плазмы эстрадиол проникает в клетку-мишень путем диффузии и затем транспортируется в ядро, где связывается с эстрогенными рецепторами. Эстрогенные рецепторы, наиденные в клеточных ядрах, связаны с различными белками теплового шока, которые отсоединяются от рецепторов, когда с последними связывается эстрадиол. Комплекс рецепторлиганд формирует гомодимер, который связывается с эстроген-эффекторными элементами гена и взаимодействует со специфическими клеточными белками (передающие факторы), что приводит к активации транскрипции и регулирует образование специфической иРНК. Описанные далее эффекты могут быть прямым следствием индукции синтеза белка в клетке. Однако некоторые виды активности эстрогенов являются результатом паракринных эффектов, зависящих от факторов роста и цитокинов, высвобождаемых соседними клетками.

Б. Половое созревание женщин. Эстрогены требуются для нормального полового созревания женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков. Эстрогены активируют развитие стромы и протоков молочных желез, ответственны за фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длинных костей, которые происходят в пубертатном периоде, влияют на рост подмышечных и лобковых волос и изменяют распределение жира на теле, что создает женский тип телосложения. Большие количества эстрогенов стимулируют также развитие пигментации кожи, что более выражено в области сосков и половых органов.

В. Действие на эндометрий. Помимо действия на рост мускулатуры матки эстрогены также играют важную роль в развитии эндометрия. Постоянное и длительное воздействие эстрогенов приводит к аномальной гиперплазии эндометрия, которая обычно сопровождается аномальными кровотечениями. При нормальном менструальном цикле когда продукция эстрогенов правильно скоординирована с продукцией прогестерона, происходят регулярные кровотечения и отторжение эпителия эндометрия.

Г. Метаболические эффекты. Эстрогены дают ряд важных метаболических эффектов. Они частично отвечают за поддержание нормальной структуры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эти гормоны подавляют резорбцию костей, оказывая на них действие, антагонистическое эффекту паратиреоидного гормона, но не стимулируют образование костной ткани. Эстрогены существенно влияют на абсорбцию веществ в кишечнике, так как снижают его перистальтику.

Наряду со стимуляцией синтеза ферментов и факторов роста, приводящих к росту и дифференциации матки, эстрогены оказывают влияние на продукцию и активность многих белков организма. Особенно важны метаболические изменения в печени, так как в ней наиболее высока концентрация таких белков, как транскортин (КСГ), тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ); глобулин, связывающий половые гормоны (ПГСГ), трансферрин, субстрат ренина и фибриноген. Эти изменения приводят к повышению концентрации циркулирующих тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди и других веществ.

Д. Действие на коагуляцию крови. Эстрогены повышают свертываемость крови. Установлены многочисленные изменения факторов свертываемости при эстрогенной терапии, включая повышение содержания в плазме факторов II, VII, IX и X и снижение содержания антитромбина III частично в результате уже упоминавшихся печеночных эффектов. Описано также увеличение уровня плазминогена и угнетение адгезии тромбоцитов (раздел "Гормональная контрацепция").

Эстрогены изменяют состав липидов плазмы: повышается содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), несколько снижается содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), уменьшается концентрация холестерина, а концентрация триглицеридов увеличивается.

Е. Другие эффекты. Эстрогены дают множество других эффектов. Они индуцируют синтез прогестероновых рецепторов. Отвечают за поведение животных во время эструса и влияют на либидо у людей. Способствуют переходу внутрисосудистой жидкости во внеклеточное пространство, вызывая отек. Возникающее снижение объема плазмы приводит к компенсаторной задержке натрия и воды почками. Эстрогены оказывают модулирующее действие на регуляцию симпатической нервной системой тонуса гладкой мускулатуры.





sibur logo (сибур логотип)