Эффективность и безопасность производных сульфонилмочевины

В 1970 г. Университетская группа по программе изучения диабета (UGDP) сообщила, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом, получавших лечение толбутамидом, превышает таковую у больных, принимающих инсулин или плацебо. Однако существуют сомнения в правомерности заключений UGDP в связи с неоднородностью изученной популяции больных и некоторыми условиями проведения эксперимента, например использованием фиксированной дозы толбутамида. Тем не менее в 1984 г. по распоряжению FDA в упаковки всех препаратов сульфонилмочевины были помещены вкладыши с предупреждением о возможном повышении риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с сомнениями по поводу выводов названного исследования и некоторыми значительно более мягкими авторитетными заключениями по этому вопросу, приведенными в аннотации к препаратам, производные сульфонилмочевины продолжают широко применяться.

1. ТОЛБУТАМИД

Толбутамид хорошо всасывается, но быстро окисляется в печени. Длительность его действия относительно коротка (6-10 часов), и поэтому он является наиболее безопасным препаратом сульфонилмочевины для использования у пожилых больных диабетом. Толбутамид лучше всего назначать в несколько приемов (например, 500 мг перед каждым приемом пищи и перед сном), однако некоторым пациентам требуется только одна или две таблетки в день. Острые токсические реакции отмечаются редко, иногда возникает кожная сыпь. Описаны редкие случаи длительной гипогликемии в основном у больных, получавших одновременно определенные препараты (например, дикумарол, фенилбутазон или некоторые сульфаниламиды). Эти препараты, по-видимому, конкурируют за окислительные ферменты в печени, в результате чего повышается концентрация неметаболизированного активного толбутамида в крови.

2. ХЛОРПРОПАМИД

Период полувыведения хлорпропамида составляет 32 часа. Препарат медленно метаболизируется в печени до продуктов, которые сохраняют некоторую биологическую активность. Приблизительно 20-30 % лекарства экскретируется в неизмененном виде с мочой. Хлорпропамид взаимодействует с теми же препаратами, что и толбутамид, конкурирующими за ферменты окислительного катаболизма в печени. Он противопоказан больным с почечной и печеночной недостаточностью. Средняя поддерживающая доза составляет 250 мг в день на один прием утром. Частота возникновения длительной гипогликемии выше, чем при приеме толбутамида, преимущественно у пожилых больных, за которыми необходимо особое наблюдение в процессе терапии хлорпропамидом. Дозы выше 500 мг в сутки увеличивают вероятность возникновения желтухи, редко встречающейся при применении низких доз. У больных с генетически обусловленной предрасположенностью прием хлорпропамида при одновременном потреблении алкоголя может вызвать резкую гиперемию лица. У некоторых больных терапия хлопропамидом осложняется дилюционной гипонатриемией. Она возникает в результате увеличения секреции вазопрессина и потенцирования его эффектов хлорпропамидом в почечных канальцах. Антидиуретическое действие хлорпропамида не связано с сульфонилмочевинной частью его молекулы, так как другие производные сульфонилмочевины (ацетогексамид, толазамид и глибурид) оказывают на людей диуретическое действие. Гематологические нарушения (обратимая лейкопения, тромбоцитопения) наблюдаются менее чем у 1% больных.

3. ТОЛАЗАМИД

Толазамид сравним с хлорпропамидом по силе действия, но имеет меньшую длительность эффекта, близкую к продолжительности действия ацето-гексамида. Толазамид медленнее всасывается, чем другие производные сульфонилмочевины, и его действие на концентрацию глюкозы в крови не проявляется в течение нескольких часов. Период его полувыведениясоставляетпримерно 7 часов. Meтаболиты толазамида сохраняют гипогликемическую активность. Если суточная потребность в препарате превышает 500 мг, ежедневную дозу делят на два приема. Увеличение дозы выше 1000 мг в день нецелесообразно, так как не улучшает контроля за уровнем глюкозы в крови.

4. АЦЕТОГЕКСАМИД

Длительность действия ацетогексамида составляет 10-16 часов (промежуточное значение между толбутамидом и хлорпропамидом). Суточная терапевтическая доза составляет 0.25-1.5 г в один или два приема. Препарат метаболизируется в печени до активных метаболитов. Побочные эффекты сходны с таковыми для других производных сульфонилмочевины.

5. ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ

Ко второму поколению гипогликемических средств относятся два высокоактивных препарата сульфонилмочевины — глибурид и глипизид. Первоначальное использование глибурида в других странах сопровождалось высокой частотой выраженных гипогликемических реакций и даже привело к нескольким летальным исходам, возможно, из-за неосведомленности пациентов о его сильном действии. Эти препараты должны применяться с осторожностью у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или у пожилых, для которых гипогликемия особенно опасна.

Если у больных диабетом не возникает клинического улучшения при использовании толбутамида и толазамида, может помочь более активный препарат сульфонилмочевины первого поколения — хлорпропамид или какое-либо из производных сульфонилмочевины второго поколения. В настоящее время достоверно не установлено, что препараты второго поколения более эффективны, чем хлорпропамид.

Глибурид метаболизируется в печени с образованием продуктов, обладающих очень низкой ги-погликемической активностью. Хотя специфичные для неметаболизированного препарата методы определения свидетельствуют о его коротком периоде полувыведения, биологические эффекты глибурида у больных диабетом сохраняются в течение суток после однократного утреннего приема. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг/день или менее, а средняя поддерживающая доза — 5-10 мг/день однократно утром. Назначение поддерживающих доз выше 20 мг/день не рекомендуется. В настоящее время на рынке имеется недавно разработанная "микронизированная" форма глибурида ("ПресТаб") в таблетках по 1.5, 3, 4.5 и 6 мг. Однако вопрос о биологической эквивалентности этого препарата в сравнении с немикронизированными формами не вполне ясен, поэтому FDA рекомендует при переходе с приема обычного глибурида или других производных сульфонилмочевины использовать тщательный мониторинг для подбора доз ПресТаб.

Помимо способности вызывать гипогликемию глибурид дает несколько других побочных эффектов. После потребления алкоголя изредка возникает ощущение жара. В отличие от хлорпропамида глибурид не вызывает задержку воды, а наоборот, несколько повышает выведение свободной воды. Глибурид противопоказан прежде всего при заболеваниях печени и почечной недостаточности.

Глипизид имеет самый короткий период полувыведения (2-4 часа) в ряду наиболее эффективных средств. Для максимального снижения возникающей после приема пищи гипергликемии этот препарат необходимо принимать за 30 минут до завтрака, так как быстрое его всасывание замедляется при приеме с пищей. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/день с дальнейшим повышением до 15 мг/день в один прием. При необходимости назначения более высоких доз суточную дозу делят на несколько приемов, принимая препарат перед едой. Максимальная рекомендуемая доза составляет 30 мг/день. Недавно создан препарат с замедленным высвобождением (Глюкотрол XL), который обеспечивает действие в течение суток после однократного утреннего приема.

В связи с более коротким периодом полувыведения вероятность возникновения выраженной гипогликемии при использовании глипизида много меньше, чем при использовании глибурида. Не менее 90 % дозы глипизида метаболизируется в печени до неактивных продуктов, а 10 % экскретируется в неизмененном виде с мочой. Вследствие этого назначение глипизида противопоказано пациентам с нарушениями функции печени или почек, у которых выше риск возникновения гипогликемии.

6. ВТОРИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ПРЕПАРАТАМ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И ТАХИФИЛАКСИЯ

Вторичная резистентность (т. е. невозможность длительного поддержания клинического эффекта при лечении препаратами сульфонилмочевины) остается проблемой лечения диабета II типа. Поскольку частой причиной этого является несоблюдение диеты, можно предположить, что стандартное многократное введение длительнодействующих препаратов сульфонилмочевины, обеспечивающее стабильный уровень сахара в крови, вызывает рефрактерность р-клеток поджелудочной железы. Этот феномен был обнаружен при изучении непродолжительного высвобождения инсулина после кратковременного действия сульфонилмочевины, что привело к попыткам использования схем прерывистой, или "пульсирующей", терапии производными сульфонилмочевины, при которой назначается однократная суточная доза короткодействующего препарата.

7. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И ИНСУЛИНА

Так как производные сульфонилмочевины не только повышают секрецию инсулина Р-клетками поджелудочной железы, но и могут восстанавливать чувствительность периферических тканей к инсулину, предлагалось использовать их совместно с инсулином для снижения дозы последнего. С другой стороны, рассматривается целесообразность дополнительного назначения больным ИНЗСД, получающим терапию производными сульфонилмочевины с недостаточным эффектом максимальных доз, НПХ-инсулина на ночь. Однако ограниченное на сегодняшний день количество данных соответствующих клинических испытаний не позволяет дать обоснованную оценку эффективности одновременного назначения инсулина и производных сульфонилмочевины при лечении ИНЗСД. Но если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день, совместное назначение инсулина и производных сульфонилмочевины, возможно, предпочтительнее, чем дальнейшее увеличение дозы гормона.





sibur logo (сибур логотип)