Адренокортикотропин (кортикотропин, АКТГ)
Адренокортикотропин — это пептидный гормон, продуцируемый передней долей гипофиза. Его основная эндокринная функция — стимулировать синтез и высвобождение гормонов коры надпочечников. При введении кортикотропина повышается продукция не только кортизола, но и надпочечниковых андрогенов и минералокортикоидов. Кортикотропин может использоваться в терапевтических целях, но основная область его применения — оценка реактивности надпочечников. Пониженный ответ надпочечников на введение экзогенного кортикотропина указывает на надпочечниковую недостаточность.
Химическое строение и фармакокинетика
А. Структура. Человеческий АКТГ — это одиночная полипептидная цепь, состоящая из 39 аминокислот. Для проявления биологической активности необходимо наличие первых 24 аминокислот с NH2-KOiina молекулы. Остальные аминокислоты (25-39) определяют видовую специфичность. Для терапевтического использования АКТГ выделяют из гипофизов свиней. Структурно он отличается от человеческого только в области, не являющейся необходимой (25-39). Синтетический человеческий АКТГ известен под названием косинтропин. Аминокислоты 1-13 с NH2-KOHH. a этого препарата идентичны меланостимулирующему гормону (сс-МСТ), который обнаружен у животных, но не у людей. При состояниях с повышенной гипофизарной секрецией АКТГ наблюдается гиперпигментация, обусловленная сс-МСТ фрагментом АКТГ.
Активность АКТГ животного происхождения измеряется биологическим методом по снижению концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках, которое следует за подкожным введением АКТГ. Активность синтетического АКТГ определяется в массовых единицах. Стероидогенная активность 1 ЕД свиного АКТГ приблизительно равна активности 10 мкг кортикотропина.
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Как свиной, так и синтетический кортикотропин хорошо абсорбируются после внутримышечного введения. Их не назначают перорально из-за протеолиза в желудочно-кишечном тракте.
Биологический период полувыведения АКТГ меньше 20 минут. Тканевый захват происходит в печени и почках. АКТГ, превращается в биологически неактивное вещество, возможно за счет модификации боковой цепи. АКТГ не экскретируется с мочой в значительных количествах. Действие пролонгированных форм свиного кортикотропина продолжается до 18 часов за счет комплекса полипептида с желатином и до нескольких суток за счет комплекса с гидроксидом цинка.
Фармакодинамика
В коре надпочечников АКТГ взаимодействует с рецепторами, связанными с G-белком, и повышает образование цАМФ. Это стимулирует продукцию корой надпочечников глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов. АКТГ повышает активность холестеринэстеразы — фермента, катализирующего ключевую реакцию синтеза стероидных гормонов: холестерин прегненолон. Введение АКТГ может привести к гипертрофии и гиперплазии надпочечников. В фармакологических дозах кортикотропин вызывает липолиз жировой ткани и повышение пигментации кожи.
Клиническая фармакология
А. Диагностическое использование. При над-почечниковой недостаточности введение АКТГ не вызовет обычной стимуляции. Для быстрого выявления недостаточности применяется косинтропин. Концентрация кортизола в плазме измеряется до и через 30 или 60 минут после внутримышечной или внутривенной инъекции 0.25 мг косинтропина. При нормальном физиологическом ответе прирост концентрации кортизола под действием стимуляции составляет не менее 7 мкг/дл, а пиковая концентрация превышает 18 мкг/дл. Субнормальный ответ свидетельствует о наличии первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности, которые могут быть дифференцированы по эндогенному уровню АКТГ в плазме (он повышен при первичной надпочечниковой недостаточности и понижен при вторичной). Увеличение содержания альдостерона в плазме после стимуляции косинтропином обычно наблюдается при вторичной, но не первичной надпочечниковой недостаточности.
У многих женщин с гирсутизмом имеет место нарушение продукции стероидов, несмотря на нормальный уровень андрогенов в надпочечниках. С помощью АКТГ-стимуляции можно отличить три формы поздно проявляющейся (неклассической) врожденной гиперплазии надпочечников от состояний яичникового гиперандрогенизма. Все эти нарушения могут быть ассоциированы с гирсутизмом. У пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы АКТГ-стимуляция вызывает увеличение концентрации 17-гидроксипрогестерона в плазме. У пациентов с дефицитом 11-гидроксилазы повышается концентрация 11-дезоксикортизола, тогда как при дефиците ЗР-гидрокси-Д5-стероидгидроксилазы увеличивается уровень 17-гидроксипрегненолона в ответ на введение АКТГ.
Б. Терапевтическое использование. Кортикотропин может назначаться пациентам с нормальной функцией надпочечников в случае необходимости повышения концентрации глюкокортикоидов. При выборе между назначением глюкокортикоидов или АКТГ нужно учитывать их побочные эффекты, так как эффективность гормонов одинакова. Недостатки АКТГ-терапии (особенно необходимость парентерального введения), как правило, превосходят ее достоинства, делая глюкокортикоиды препаратами выбора, если показана длительная противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия. Было установлено, что аналог АКТГ предотвращает нейропатию, вызываемую цисплатином или алкалоидами барвинка при химиотерапии рака.
Дозирование
Косинтропин — наиболее предпочтительный препарат для диагностических целей. Его стандартная доза в этих случаях составляет 0.25 мг, что эквивалентно 25 ЕД свиного кортикотропина. Для терапии используют АКТГ в дозах 10-20 ЕД 4 раза вдень. 40-80 ЕД пролонгированного АКТГ можно назначать каждые 24-72 часа.
Токсичность и противопоказания
Токсичность АКТГ сходна с токсичностью глюкокортикоидов. Иногда у пациентов образуются антитела к животному АКТГ или пролонгированному косинтропину (в настоящее время препарат не применяется в США), что может вызвать анафилактические реакции или нечувствительность к АКТГ-терапии. Болезненные инфильтраты в месте инъекций чаще возникают при введении циикгидроксидных депо-препаратов, чем желатиновых. Противопоказания идентичны противопоказаниям для глюкокортикоидов. Необходимо свести к минимуму применение АКТГ во время беременности. Если требуется немедленный эффект, более предпочтительны глюкокортикоиды.