ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ
Витамин А — объединенное название группы ретиноидов. Различают три основных ретиноида: ретинол (спирт), ретиналь (альдегид) и ретиноевая кислота. В организм витамин А поступает с пищей, либо в виде провитамина — каротина, содержащегося в растительных продуктах (морковь, петрушка, черная смородина, черника, облепиха, персики, абрикосы), либо в виде эфиров (пальмитат, стеарат) ретинола, источником которых являются сливочное масло, яичный желток, печень. В организме используется ретинол, освобожденный из эфира гидролазами поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника. У детей до 6 мес эти ферменты в «поджелудочной железе почти не продуцируются, их активность после полугода постепенно увеличивается и к одному году достигает уровня взрослых. В связи с этим до 6 мес витамин А усваивается мало.
Каротин превращается в витамин под влиянием каротиназы (в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, печени, коже), ее активность у детей раннего возраста тоже низка, поэтому у них провитамин мало превращается в витамин и, откладываясь в коже, может привести к псевдожелтухе (без желтизны глаз).
В грудном молоке содержится достаточное количество ретинола, но при искусственном вскармливании дети нуждаются в дополнительном приеме витамина А. При парентеральном питании детей и взрослых ретинол необходимо добавлять в инфузионный раствор, и лучше в виде пальмитата, который не поглощается трубками инфузионной системы.
Свободный от эфира ретинол активно захватывается клетками слизистой оболочки тонкого кишечника, в ней он снова превращается в эфир с жирной кислотой и в таком виде поступает в кровь, связывается с липопротеидами, активно захватывается печенью и депонируется в ней. По мере необходимости под влиянием специальной гидролазы в печени витамин освобождается из эфира, образует комплекс с синтезируемым в ней особым полипептидом — ретинол-связывающим белком (РСБ) и поступает в кровь в комплексе с ним, где соединяется еще с одним белком — транстиретином (ТТ). При нормальном содержании ретинола в организме он циркулирует в крови почти целиком в связанном с РСБ и ТТ виде. Не связанный с ними ретинол — токсичен. РСБ транспортирует ретинол в органы-мишени. В клетках этих органов ретиноиды соединяются с цитоплазматическим рецептором (при этом РСБ и ТТ отщепляются и возвращаются в кровь по отдельности) и образуют комплекс, проникающий в ядро, где дерепрессирует гены, что приводит к синтезу специфических белков и к возникновению соответствующих биологических эффектов. Метаболизм ретинола происходит медленно, образовавшиеся метаболиты выводятся с мочой.
Ретинол может окисляться в организме в альдегид (его реакция обратима), который в свою очередь окисляется в ретиноевую кислоту (необратимо).
Ретиноевая кислота проникает в цитоплазму клеток-мишеней, где соединяется со специальными рецепторами (подобно тироксину, кортикостероидам, кальцитриолу), образовавшийся их комплекс проникает в ядро, приводя к транскрипции генов, следствием чего является синтез ферментных и структурных белков, рецепторов для некоторых гормонов, факторов роста. Этим она влияет на рост, дифференцировку и функцию клеток-мишеней. Для ретинола таких рецепторов в ядрах клеток пока не обнаружено; допускают, что он в клетках подвергается окислению, превращаясь в ретиноевую кислоту, которая и вызывает многие эффекты, характерные для витамина А.
Витамин А стимулирует синтез ферментов, необходимых для образования сульфатов, входящих в состав кислых мукополисахаридов, сульфоцереброзидов, гепарина, таурина и т. д.
Кроме того, ретинол участвует в регуляции синтеза антител, факторов неспецифической защиты организма от инфекции — интерферона, лизоцима, секреторного иммуноглобулина А и др. Витамин стимулирует процесс фагоцитоза, повышая проницаемость мембран лизосом лимфоцитов. Поэтому витамин А назначают часто болеющим детям, страдающим хроническими инфекционными заболеваниями, как для лечения, так и для профилактики.
Ретинол необходим для нормального функционирования бокаловидных клеток, продуцирующих слизь в слизистых оболочках. При его недостатке бокаловидные клетки слизистых оболочек заменяются базальными клетками, которые начинают пролиферировать. Происходит замена оригинального эпителия на кератинизирующие клетки, подавляется нормальная секреция, происходит слущивание ороговевших клеток, развивается сухость эпителия, его инфицирование. Прием ретинола приводит к восстановлению бокаловидных клеток, постепенной регенерации и дифференцировке клеток слизистых оболочек и кожи, предупреждает ороговение и последующее слущивание клеток, что способствует устранению хронических воспалительных процессов в дыхательных путях; уменьшает сухость роговицы (предупреждает закупоривание протоков слезных желез); камнеобразование в желчных и мочевых путях; ороговение эндометрия, что способствует имплантированию оплодотворенной яйцеклетки.
Витамин А применяют у детей с рахитом, с задержкой развития зубов, скелета. Имеет значение его синергизм с соматомедином (посредником в активности СТГ).
Ретинол применяют для лечения больных с гемералопией (нарушением зрения в темноте), так как он необходим для образования родопсина — зрительного пигмента в клетках сетчатки глаз. В них цисретинол под влиянием пиридиновых нуклеотидов, превращается в цисретиналь, соединяющийся с белком опсином. Под влиянием света цисретеналь превращается в трансформу и опсин отщепляется. Активированный трансретиналь быстро взаимодействует с другим белком — трансдуцином (протеином Gt), который стимулирует фосфодиэстеразу для цГМФ. При этом происходит снижение содержания последнего в сетчатке, из-за этого снижается проходимость Na+ каналов в мембранах клеток, возникает увеличение трансмембранного, потенциала, ПД, распространяющийся по зрительному нерву в головной мозг.
Трансретиналь может прямо превратиться в цисретиналь, который опять соединяется с опсином, образуя родопсин, способный снова реагировать на поступление света к сетчатке.
Применяют препараты витамина А при врожденных нарушениях обмена ретинола: гиперкаротинемии (недостаточность каротиназы), фоликулярном кератозе Дарье (генетический дефект, характеризующийся нарушением использования витамина эпителиальной тканью).
Прием избыточных доз ретинола приводит к гипервитаминозу А, проявляющемуся в увеличении секреции спинномозговой жидкости, повышении внутричерепного давления, головными болями, тошнотой и рвотой, явлениями менингизма.
При гипервитаминозе А нарушается нормальная структура и функция клеточных и субклеточных (митохондрий, лизосом) мембран, активируются свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, в результате повреждаются различные органы и ткани. В печени нарушается синтез факторов свертывающей системы крови, детоксицирующая функция, развивается ее жировая дистрофия. Увеличение синтеза гепарина способствует геморрагиям. У детей острый гипервитаминоз развивается редко (при приеме нескольких миллионов ЕД). Хронический гипервитаминоз может развиться при длительном применении повышенных доз витамина А, особенно его витамеров. Назначение больших доз витамина А беременном женщинам может привести к нарушению развития плода.
Для ликвидации гипервитаминоза необходимо назначить маннит (для снижения внутричерепного давления), глюкокортикоиды, ускоряющие биотрансформацию ретинола в печени и стабилизирующие клеточные мембраны; витамин Е как антиоксидант, а также гормоны щитовидной железы, тормозящие свободнорадикальные реакции.
Витамин D (эргокальциферол — витамин D2, холекальциферол — D3). Эргокальциферол синтезируется в наземных растениях, морских водорослях, содержится в рыбе. Холекальциферол образуется в коже человека под влиянием ультрафиолетовых лучей (УФ), проникающих в эпидермис. Образовавшийся в коже витамин D3 связывается со специальным белком, в комплексе с ним попадает в лимфу, а затем в кровь, из которой захватывается печенью.
Для поддержания нормального уровня витамина D в сыворотке крови достаточно облучение солнечным светом только кожи лица и кистей рук ребенка по 2 ч в неделю, а УФ облучения матери (1,5 минимальные эритемные дозы на все тело в течение 90 сек), увеличивает содержание витамина D в ее молоке в 10 раз.
В качестве лекарства применяют препараты эргокальциферола (витамина Д2), синтетические аналоги метаболитов витамина D — кальцидиол и кальцитриол, а также синтетическое вещество — оксидевит (L-OH-холекальциферол). Эти препараты вводят через рот. Для усвоения витамина D2 из кишечника необходимо поступление в него желчи, для всасывания кальцидиола желчь не столь необходима, а для всасывания кальцитриола и оксидевита она не нужна.
Всасывание принятого внутрь эргокальциферола происходит в верхнем отделе тонкой кишки в присутствии желчных кислот. В крови витамин D и его метаболиты связываются со специальным транспортным глобулином — витамин D связывающий белок — или с альбуминами. Сам витамин D мало активен. Из него сначала в печени образуется 25-оксикальциферол — кальцидол, а затем уже из кальцидола в проксимальных канальцах почек (под влиянием oci-гидроксилазы) образуется 1,25-диоксикальциферол (1,25(ОН)2Оз — кальцит-риол). Этот процесс активируют паратгормон, аскорбиновая кислота, рибофлавин. После взаимодействия кальцитриола со своими рецепторами в почках происходит активация 24-гидроксилазы, под влиянием которой образуется 24, 25 диоксикальциферол (24, 25 (OH)2D3), этот процесс может стимулировать и синтетический препарат — оксидевит. Кальцитриол и 24, 25 (OH)2D3 основные гормоноподобные метаболиты витамина D и оказывают влияние на организм человека и животных.
Элиминация эргокальциферола и холекальциферола происходит медленно (в течение 30 дней и дольше), но его активные метаболиты (кальцидиол, кальцитриол и 24, 25 (OH)2D3), а также оксидевит исчезают значительно скорее (в течение 7-10 дней). В основном они подвергаются биотрансформации в печени, а образовавшиеся метаболиты выводятся с мочой.
Образовавшиеся из витамина D его активные метаболиты — кальцитриол и 24, 25 (OH)2D3 проникают в клетки органов-мишеней (прежде всего в кишечник, кости, почки), где взаимодействуют со своими рецепторами, образуют с ними комплекс, проникающий в ядро и дерепрессирующий специальные гены. В результате активируется процесс синтеза специфических белков, связывающих кальций, и коллагена. Оба метаболита, особенно кальцитриол, влияют на состав и функцию фосфолилидов клеточных мембран слизистой оболочки кишечника и эпителия канальцев почек, чем способствует всасыванию и реабсорбции кальция. Оба метаболита активируют дифференцировку и пролиферацию хондроцитов и остеобластов, увеличивают в них синтез «незрелого» коллагена, в который и происходит отложение фосфорнокальциевых солей; стимулируют синтез остеокальцина — главного неколлагенового белка костной ткани, необходимого для костеобразования и отложения кальция в костях (по уровню остеокальцина в плазме крови судят об интенсивности развития костей и об эффективности терапии рахита препаратами витамина D).
Для нормального развития костей необходимо воздействие на их метаболизм и кальцитриола и 24, 25 (OH)2D3. При увеличении концентрации кальцитриола в крови происходит активация остеокластов и резорбция костей. Его рассматривают как «аварийный» гормон, поддерживающий необходимый уровень кальция в крови. 24, 25 (OH)2D3 увеличивает отложение фосфорнокальциевых солей в костях и в физиологических, и в повышенных концентрациях, не вызывая резорбции костей. Он в условиях нормокальциемии обеспечивает нормальный остеогенез и минерализацию костей, и именно его уровень в плазме крови у больных рахитом снижен.
В почках метаболиты витамина D регулируют реабсорбцию кальция, фосфатов, аминокислот, цитрата, карнитина.
Кальцитриол способен тормозить синтез паратгормона. Помимо кишечника, костей и почек рецепторы для метаболитов витамина D содержатся в клетках, тканях, не участвующих в регуляции фосфорнокальциевого обмена: в желудке, гонадах, мозге, скелетных мышцах, миокарде, поджелудочной железе, Т- и В-лимфоцитах, моноцитах, фибробластах дермы, кератиноцитах и пр. У кальцитриола широкий спектр действия. Он стимулирует секрецию тиреотропного гормона, участвует в регуляции иммунных процессов, тормозя продукцию интерлейкина-Н активированными Т-лимфоцитами, и синтез иммуноглобулинов активированными В-лимфоцитами. Под его влиянием возрастает образование интерлейки, фегоцитарная активность макрофагов и пр.
Применяют витамин D и его метаболиты преимущественно для профилактики и лечения разных форм рахита.
Прежде всего при классическом рахите, возникающем из-за недостаточного поступления витамина D с пищей или из-за недостаточности его депо в организме. Недоношенным детям его назначают (с профилактической целью) со второй недели жизни, доношенным новорожденным, находящимся на искусственном вскармливании, через 2-3 нед после рождения, а доношенным детям, находящимся на естественном вскармливании, с 2—3 мес жизни, когда уже израсходованы запасы витамина в печени.
Витамин D назначают при рахите, возникшем из-за нарушения его всасывания из-за малого поступления желчи (при холестазе) или жира (при парентеральном питании) в кишечник. В этом случае назначают либо эргокальцй-ферол внутримышечно, либо кальцидиол или оксидевит внутрь. Рахит и рахитоподобные состояния у старших детей и взрослых могут быть следствием ускоренной элиминации витамина D печенью, активированной фенобарбиталом, дифенином, зиксорином и рядом других лекарственных веществ. Поэтому с профилактической целью вместе с этими препаратами и назначают витамин D.
При D-резистентном рахите I типа, являющемся следствием наследственной патологии, когда в канальцах почек не происходит превращение кальцидиола в кальцитриол, ребенку надо назначать кальцитриол или оксидевит.
D-резистентный рахит II типа, тоже возникает как следствие наследственной патологии, заключающейся в отсутствии или недостаточности тканевых рецепторов для кальцитриола. В этих «ручаях введение даже высоких его доз не вызывает терапевтитческого эффекта. Таким детям приходится вводить (постоянно) парентерально препараты кальция. Появились сведения о положительном влиянии на кальциевый обмен оксидевита.
Кроме лечения рахита, витамин D применяют при переломах костей для ускорения заживления; женщинам в последние 2—3 мес беременности для профилактики у них остеомаляции и повреждения зубов.
При назначении витамина D нельзя допускать возникновения гипервитаминоза. Для этой цели необходимо контролировать выведение кальция с мочой (проба Сулковича), активность щелочной фосфатазы в крови. Лучше назначать масляные растворы витамина D, так как спиртовые могут стать более концентрированными (после неоднократного открывания сосуда и испарения спирта). Недопустимо сочетать назначение витамина D и УФО кожи.
Прием высоких доз витамина D может вызвать гипервитаминоз. Он может развиться у детей с повышенной чувствительностью к этому витамину (у детей с идиопатической гиперкальциемией), а также при превышении профилактических и лечебных доз или при одновременном назначении витамина D и УФр ребенку или беременной женщине.
При гипервитаминозе в результате усиленного всасывания кальция из кишечника и рассасывания костей развивается гиперкальциемия, приводящая к кальцификации стенок сосудов и клапанов сердца. Увеличивается освобождение лизосомальных ферментов и активируются свободнорадикальные реакции, что способствует повреждению клеток паренхиматозных органов. Повреждение клеточных и субклеточных мембран приводит к нарушению транспорта ионов К и Mg в клетки, в которых снижается содержание названных катионов. Это ухудшает деятельность многих органов и тканей, особенно страдает функция сердца, ослабляются его сокращения, могут возникнуть аритмии, ухудшается гемодинамика;.
Для ликвидации гипервитаминоза помимо немедленной отмены препаратов витамина, необходимо назначить: вазелиновое масло в качестве слабительного, альмагель, фенобарбитал, ускоряющий элиминацию витамина, а также фуросемид, увеличивающий выведение кальция и снижающий его уровень в плазме крови. Введение фуросемида необходимо повторять ежедневно до достижения стойкой нормализации уровня кальция в плазме крови. Одновременно назначают инфузионную терапию с добавлением препаратов К и Mg.
Для профилактики кальцификации тканей назначают верапамил (изоптин), для нормализации развития костей — витамины А и Е, последний к тому же защищает мембраны клеток печени, почек и других тканей от свободных радикалов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, образующихся под влиянием высоких доз витамина D; Глюкокортикоиды тоже обладают антиоксидантным действием, тормозят всасывание кальция из кишечника, отложение его в мягкие ткани и ускоряют элиминацию витамина D, стимулируя функцию печени. Кальцитонин препятствует рассасыванию костей.
Интенсивность терапии зависит от выраженности симптомов гипервитаминоза.
Витамин Е (альфа-токоферол). Препаратом витамина Е является раствор токоферола ацетата в масле. Витамин Е всасывается в верхних отделах тонкого кишечника. Профилактически а-токоферол назначают недоношенным детям, так как в крови и печени у них его содержание очень низкое. Вначале этим детям витамин лучше вводить парентерально, так как его всасывание из кишечника происходит медленно и не всегда полностью. Витамин Е необходим детям, получающим искусственное вскармливание, так как в коровьем молоке этого витамина в 5—10 раз меньше, чем в женском, а полиненасыщенных жирных кислот (повышающих потребность в нем) значительно больше; новорожденным, перенесшим родовую травму, а также гипоксию в родах, у которых повышено расходование витамина. В женском молоке витамин Е находится в виде спирта (легко всасывающегося из кишечника). Его содержание в молоке, особенно молозиве, вполне достаточно как для доношенного, так и для недоношеннного ребенка.
Для усвоения витамина Е и его эфиров из кишечника необходимо поступление в него жира и желчи. Транспортируется токоферол липопротеидами плазмы крови, из нее он поступает во все ткани и внедряется в клеточные мембраны. Наибольшие его количества обнаруживают в жировой ткани, мышцах и печени. Эфиры витамина Е в крови и в тканях подвергается гидролизу, свободный а-токоферол и вызывает биологические эффекты. Элиминация а-токоферола в основном осуществляется путем его экскреции с желчью в просвет кишечника, но часть его реабсорбируется участвуя в энтерогепатической циркуляции. В печени а-токоферол образует парные соединения с глюкуроновой кислотой, которые могут выводиться из организма с мочой. Витамин Е элиминирует из организма медленно, особенно у новорожденных, у которых возможна его кумуляция.
Витамин Е увеличивает синтез белков в различных тканях: коллагена — в подкожной клетчатке и костях, сократительных белков — в скелетных, гладких мышцах и миокарде. Витамин Е активирует синтез белков слизистых оболочек, плаценты, повышает синтез ферментов, гормонов. Токоферол стимулирует образование гема (входящего в состав гемоглобина, миоглобина, каталаз, пероксидаз, цитохромов), в результате чего активируется эритропоэз, улучшается дыхание тканей.
Витамин Е необходим для нормальной репродуктивной функции человека, так как он стимулирует синтез гонадотропинов в гипофизе, развитие плаценты, образование в ней хорионического гонадотропина. В акушерской практике витамин Е назначают женщинам с угрожающим выкидышем, поздним токсикозом беременности.
Витамин Е обладает антиоксидантными свойствами, тормозит свободнорадикальные реакции, предотвращая образование в клеточных и субклеточных мембранах перекисное окисление, продукты которых повреждают мембраны и вызывают гибель клетки. В связи с этим токоферол используют при лечении новорожденных с гипербилирубинемией, связанной с деструкцией мембран и гемолизом эритроцитов, для профилактики ретинопатии, нередко развивающихся при интенсивной оксигенотерапии недоношенных детей.
Токоферол, стабилизируя липидные клеточные мембраны, уменьшает образование простагландинов в тромбоцитах и процесс их агрегации; в легких он защищает от повреждения ткань альвеол, способствуя синтезу сурфактанта. Поддерживая целостность мембран, витамин Е косвенно способствует активности локализованных в них энзимов, в частности, Na+, К+-АТФазы, необходимой для сохранения нормального соотношения ионов натрия и калия внутри и вне клеток, без чего невозможна их функция. Поэтому он является синергистом терапевтического эффекта сердечных гликозидов и в то же время предотвращает их токсическое действие на сердце.
Витамин Е назначают при склереме и склередеме у грудных детей, при коллагенозах у старших детей, при лечении гипервитаминоза D, при различных воспалительных заболеваниях, особенно при пневмонии, при гипохромных анемиях.
Высокие (терапевтические) дозы витамина Е можно назначать не более пяти дней, так как в избыточных количествах он вызывает нарушение функции печени, почек и других органов и тканей.