СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Препараты этой группы являются синтетическими противомикробными средствами, производными сульфаниловой кислоты. Все они имеют общую формулу.
Сульфаниламидные препараты подавляют жизнедеятельность как различных кокков (стрептококки, кроме зеленящего, стафилококки, пневмококки, гонококки, менингококки), так и палочек (энтеропатогенная кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, иерсинии и др.). Сульфамонометоксин и сульфапиридазин, кроме того, влияют на токсоплазмы, хламидии, протей, плазмодии малярии, нокардии. Сульфаниламидные препараты часто оказывают лечебный эффект, при терапии заболеваний, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами этих возбудителей.
Сульфаниламиды — бактериостатические препараты. По химической структуре они похожи на парааминобензойную кислоту (ПАБК) и могут захватываться микробами вместо нее. При этом нарушается образование фолиевой кислоты, обеспечивающей жизнедеятельность клеток (синтез нуклеиновых кислот и белков). Сульфаниламиды не действуют на микроорганизмы, которые сами синтезируют ПАБК, а также на покоящиеся формы микробов. В тканях человека фолиевая кислота не синтезируется, поэтому в его обмен веществ сульфаниламиды не вмешиваются.
Сродство микроорганизмов к парааминобензойной кислоте выше, чем к сульфаниламидам, поэтому концентрация названных препаратов в крови должна превышать таковую ПАБК в десятки и сотни раз. Применение недостаточных доз сульфаниламидов может привести к селекции устойчивых к ним штаммов микробов.
В практических целях можно использовать следующую классификацию сульфаниламидов.
1. Сульфаниламиды, используемые при системных инфекциях:
— короткого действия: стрептоцид, этазол, норсульфазол, сульфадимезин, сульфацил (альбуцид);
— средней продолжительности действия: сульфазин, сульфаметоксазол;
— длительного действия: сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфади-метоксин;
— сверхдлительного действия: сульфален (келфизин);
— комбинированные препараты с триметопримом: бактрим (бисептол), гросептол, потесептил и др.
2. Используемые при инфекциях ЖКТ: сульгин, фталазол, фтазин, салазо-сульфапиридазин, салазосульфапиридин, салазосульфадиметоксин.
3. Используемые при инфекциях мочевыводящих путей: уросульфан, сульфадиметоксин, сульфален.
4. Используемые в глазной практике: сульфацил натрия, сульфапиридазин натрия.
Для парентерального введения можно использовать сульфаниламиды, хорошо растворяющиеся в воде. Для этой цели применяют препараты короткого действия: этазол натрия, сульфацил натрия, стрептоцид растворимый и препарат сверхдлительного действия — сульфален-меглюмин.
Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается из кишечника (исключение составляют специально утяжеленные препараты, применяемые для лечения инфекций ЖКТ). В плазме крови они связаны с белками, но сравнительно легко проникают в различные ткани.
Выведение сульфаниламидов осуществляется преимущественно путем клу-бочковой фильтрации, поэтому чем больше препарат связан с белками плазмы, тем медленнее происходит его элиминация. Некоторые сульфаниламиды, особенно сульфален, могут реабсорбироваться из мочи. Названные особенности определяют скорость выведения препаратов из организма.
Выбор препарата зависит от его фармакокинетических особенностей, а также от возбудителя, локализации и течения инфекционного процесса.
Для лечения системных инфекций применяют сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из кишечника. Они легко проникают из плазмы крови в ткани, создавая в них эффективные концентрации, в том числе в легких, в плевральной, синовиальной, асцитической жидкостях. В цереброспинальную жидкость лучше остальных препаратов проникает сульфапиридазин, практически не проникает сульфадиметоксин. Остальные сульфаниламиды в ликвор проникают умеренно. Сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту, создавая в околоплодной жидкости, крови и тканях плода и новорожденного концентрации, достаточные для проявления противомикробного действия. В молоке матери концентрация препаратов равна таковой в ее плазме крови, и грудной ребенок может получить сульфаниламид в количестве, достаточном для появления у него нежелательных эффектов.
В печени сульфаниламиды подвергаются биотрансформации путем ацетилирования и (или) глюкуронидации. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде, поэтому в моче могут выпасть в осадок, нарушив проходимость канальцев почек. Для профилактики этого осложнения необходимо запивать каждую порцию сульфаниламида стаканом щелочной воды (раствор соды, боржом) для подщелачивайия мочи и повышения растворимости ацетилированных метаболитов. Это правило необходимо соблюдать при назначении стрептоцида, норсульфазола, сульфадимезина, этазола, сульфацила, сульфазина. При назначении препаратов длительного и сверхдлительного действия кристаллурия наблюдается редко, что связано с приемом этих препаратов в меньших дозах, а также с тем, что названные сульфаниламиды частично образуют эфиры с глюкуроновой кислотой, хорошо растворимые в воде. Сульфадиметоксин подвергается глюкуронидации и выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому опасности образования его кристаллов в моче нет. В неизмененном виде выделяется почками уросульфан, создавая в моче высокие концентрации, поэтому его применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей. Для лечения инфекций желчевыводяших путей используют сульфадиметоксин, сульфапиридазин и сульфален, которые содержатся в желчи в активном виде и высокой концентрации.
Сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся из кишечника, применяют для лечения заболеваний дыхательных путей, тонзиллита, фарингита, отита, менингита, инфекционных поражений кожных покровов.
В настоящее время широко используют комбинированные препараты сульфаниламидов, содержащие триметоприм бактрим (бисептол, котримоксазол, бактериал), гросептол, потесептил, сульфатон и др. Триметоприм — ингибитор дигидрофолатредуктазы, переводящей дигидрофолиевую кислоту в активную тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, транспортирующую одноуглеродные фрагменты, необходимые для синтеза пуриновых и пиримидиновьгх оснований, некоторых аминокислот и белков. (В тканях человека дигидрофолатредуктаза менее чувствительна к триметоприму, чем фермент в микроорганизме.) Триметоприм обладает выраженным противомикробным действием и является активным синергистом сульфаниламидов. Все комбинированные препараты, в состав которых он входит вместе с сульфаниламидами, характеризуются широким спектром действия. Они подавляют активность грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов: различных кокков, палочек (включая гемофильную палочку и легионеллы), хламидий, пневмоцист, актиномицетов и некоторых анаэробов. К ним устойчивы микобактерии туберкулеза, бледная трепонема, синегнойная палочка, микоплазмы.
Плохо всасывающиеся из кишечника сульфаниламиды (сульгин, фталазол, фтазин) применяют для лечения килечных инфекций: сальмонеллезов, брюшного тифа, дизентерии, гастроэнтеритов и др. Названные препараты задерживаются в кишечнике, где подвергаются гидролизу с отщеплением активной сульфаниламидной части молекулы, оказывающей противомикробное действие. Салазосульфаниламиды — препараты, применяемые в основном при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Они накапливаются в соединительной ткани кишечника, где постепенно расщепляются, образуя активный сульфаниламид и аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием.
Применение сульфаниламидов в обычных дозах редко сопровождается осложнениями. Нежелательное действие препаратов чаще возникает у людей с нарушенной выделительной функцией почек, у детей первых месяцев жизни, а также при назначении чрезмерно высоких доз и (или) при длительном их применении.
Сульфаниламиды могут вытеснять из связи с белками плазмы крови дифенин, синтетические противодиабетические средства (производные сульфонил-мочевины), непрямые антикоагулянты (неодикумарин и др.), что приводит к повышению свободной фракции препаратов. В результате обычные дозы названных лекарственных веществ могут вызвать нежелательные эффекты.
Не следует назначать сульфаниламиды новорожденным детям с гипербилирубинемией, так как они могут препятствовать связыванию билирубина с белками плазмы крови, чем повышают опасность билирубиновой энцефалопатии. Иногда у новорожденных и грудных детей сульфаниламиды приводят к окислению иона железа фетального гемоглобина, что вызывает появление метгемоглобина, нарушение транспорта кислорода, гипоксию и ацидоз. Для профилактики этого осложнения одновременно необходимо назначать препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, например, аскорбиновую кислоту с глюкозой.
Помимо этих осложнений, сульфаниламиды могут вызвать аллергические реакции, протекающие обычно в виде сыпей, дерматитов, лейкопении. Иногда отмечают появления полиневритов и нарушение функции центральной нервной системы.
Комбинированные препараты, содержащие триметоприм, у детей с дефицитом фолиевой кислоты могут нарушить превращение фолиевой кислоты в ее активный метаболит — тетрагидрофолиевую кислоту, что ведет к недостатку названного витамина и сопровождается нейтро- и (или) тромбоцитопенией, нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (тошнотой, рвотой, диареей), иногда наблюдают глоссит, стоматит, псевдомембранозный колит. Для устранения и профилактики осложнений можно принимать препарат фолиниевой кислоты — кальция фолинат.