СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ДОФАМИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ НА НЕЙРОНАХ СТРИАРНОЙ СИСТЕМЫ
Прямые дофаминомиметики:
Бромокриптин (парлодел) — полусинтетическое производное алколоида спорыньи (эргокриптина). Является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов (главным образом типа Ди). Он вызывает те же фармакологические эффекты, что и леводопа.
Назначают бромокриптин сразу после еды, он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (через 1-2 ч концентрация препарата в крови достигает максимума) и быстро проникает в мозг.
Антипаркинсонический эффект данного препарата наблюдается при применении больших доз, вызывающих нежелательные эффекты: тошноту, рвоту, запор, артериальную гипотонию, набухание слизистых оболочек и др. Поэтому бромокриптин используют обычно в качестве дополнения к леводопе.
По своей клинико-фармакологической характеристике каберголин, ли-зурид и перголид близки бромокриптину.
Непрямые дофаминомиметики:
Мидантан (амантадина гидрохлорид) оказывает непрямой дофаминомиметический эффект, который опосредован через блокаду NMDA-peцепторов, получивших свое название по имени селективного агониста этих рецепторов: метил-с1-аспарагиновой кислоты. Мидантан усиливает освобождение дофамина из пресинаптичееких окончаний.
Назначают мидантан внутрь после еды. Применяют его для лечения болезни Паркинсона или вторичного паркинсонизма, особенно в тех случаях, когда леводопа противопоказана или неэффективна.
Препарат преимущественно подавляет акинеторигидный синдром, значительно меньше влияя на гиперкинетический синдром (тремор).
Мидантан является быстродействующим препаратом: его эффект наступает в первые дни лечения. ;
Препарат обычно хорошо переносится. Однако иногда появляются нежелательные эффекты (головная боль, бессонница, общая слабость, диспепсические явления), при возникновении которых дозу уменьшают. В связи с возможным возбуждением центральной нервной системы его следует с осторожностью применять у больных с психическими заболеваниями, при тиреотоксикозе и при эпилепсии, и не назначать вечером.
Глудантан — глюкуронид мидантана. Препарат характеризуется меньшей токсичностью и лучшим прохождением через тематоэнцефалический барьер.
Ингибиторы ферментов, разрушающих эндогенный дофамин и дофаминомиметики.
L-депренил, избирательно ингибируя моноаминоксидазу-Б (МАО-Б), приводит к повышению концентрации медиаторных моноаминов, в том числе содержания дофамина в паллидуме. 1-Депренил оказывает антиоксидантное действие на дофаминергические клетки, за счет чего может замедлять неуклонное прогрессирование заболевания.
Энтакапон и толкапон являются обратимыми ингибиторами катехолортометилтрансферазы (КОМТ) и на периферии, и в центральной нервной системе. Таким образом, они тормозят катаболизм дофамина и дофаминомиметиков.
Фармакологические эффекты аналогичны леводопе, хотя их выраженность значительно меньше. Они позволяют усилить эффекты леводопы, не повышая ее суммарную дозу или даже снижая таковую.
Препараты данной группы дополняют эффекты друг друга, а также карбидопы и бенсеразида, тормозящих другой путь распада дофамина, поэтому их можно сочетать.
Препараты назначают через рот. Они быстро и относительно полно всасываются из кишечника. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается в промежутке от 0,5 до 2 ч после приема внутрь. Связывание с белками плазмы крови — более 90%. Ингибиторы ферментов хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Большая часть (80—85%) принятой дозы препаратов выводится с мочой. Кратность назначения 1-депренила 1 раз утром перед завтраком или 2 раза в сутки — перед завтраком и перед сном. Толкапон или энтакапон назначают 3 раза в сутки во время еды или в промежутках между приемами пищи.
Нежелательные эффекты: 1-депренил может вызвать сухость во рту, нарушение сна, тошноту и рвоту.
Толкапон и энтакапон часто вызывают диарею вследствие усиления перистальтики кишечника, которая возникает обычно через 2—4 мес от начала применения. Кроме того, эти препараты могут повысить активность трансаминаз печени, вызывать бессонницу, дискинезию, тошноту и анорексию.