ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Противовирусные препараты применяют для профилактики и лечения заболеваний, вызванных вирусами.

Вирусы живут и размножаются только в клетках организма хозяина. Они используют биосинтетические процессы в клетках макроорганизма, модифицируя их. В связи с этим избирательно уничтожить вирус медикаментами, не повредив при этом клетку хозяина, практически невозможно. Другими словами, у этих препаратов мал химико-терапевтический индекс. Противовирусные средства чаще используют местно (можно создать высокую концентрацию) и профилактически (препятствуя поступлению вирусов в клетку или воздействуя на них, когда концентрация вирусов в клетке еще небольшая). Эффективность назначения противовирусных средств с лечебной целью пока невелика.

Механизм действия известных в настоящее время противовирусных препаратов различен. Он касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Выделяют следующие группы веществ:

1) препараты, препятствующие адгезии вирусов к поверхности клетки и нарушающие этим их проникновение в нее, — ремантадин, оксолин;

2) вещества, угнетающие синтез нуклеиновых кислот, — идоксуридин, ацикловир, рибавирин;

3) препараты, угнетающие «сборку» вирионов, — метисазон;

4) средства, повышающие резистентность клетки к вирусу, — интерферон, полудан.

Ремантадин оказывает специфическое профилактическое действие в отношении гриппозной инфекции, вызванной определенными штаммами вирусов подтипа Аг, но эффективен и против других вирусов типа А, а также проявляет антитоксическое действие при гриппе, вызванном вирусом В. Применяют его внутрь с целью профилактики гриппа в период эпидемий. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и может проникать через гематоэнцефалический барьер. Он является производным амантадина, обладающего непрямой дофаминомиметической активностью, поэтому его прием может сопровождаться рядом нежелательных эффектов (тошнотой, рвотой, раздражительностью, реже галлюцинациями, психозами, ортостатическим коллапсом, задержкой мочи).

Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени и почек, усилении функции щитовидной железы. Ремантадин не рекомендуют назначать детям до 1 года.

Оксолин эффективен при вирусных заболеваниях глаз, кожи, при вирусных ринитах. Используют препарат для индивидуальной профилактики гриппа. В период эпидемии гриппа, особенно при контакте с больными, применяют его мазь для смазывания слизистой оболочки носа утром и вечером. При этом иногда наблюдается проходящее жжение слизистой оболочки.

Идоксуридин (керецид, ИДУР) оказывает ингибирующее влияние на ДНК-полимеразу. В связи с этим он подавляет развитие ДНК-содержащих вирусов. Препарат применяют местно при герпетической инфекции глаз. Помимо этого его иногда применяют и для резорбтивного действия при генерализованном герпесе, вводя внутривенно капельно. Однако он не снижает количество вирусов в мозговой ткани больных с герпетическим энцефалитом и к тому же слишком токсичен при системном введении. Учитывая сильное иммуноде-прессивное действие идоксуридина, одновременно с ним целесообразно назначить ребенку 4-10 мл иммуноглобулина или гамма-глобулина. При внутривенном введении препарат может вызвать боль по ходу вены.

Ацикловир (зовиракс, вирулекс) — ациклический аналог гуанозина, подвергается превращению в монофосфат под влиянием индуцируемой вирусом Герпеса тимидинкиназы, а затем фосфорилируется до трифосфата под влиянием энзимов клеток хозяина. Трифосфат ацикловира и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, и является ее ложным субстратом (при его утилизации не образуется нормальная ДНК). В неинфицированной клетке тимидинкиназа не синтезируется и фосфорилирование ацикловира происходит очень медленно, не создавая концентраций, способных подавить синтез ДНК клетки хозяина. Поэтому препарат влияет только на клетку, инфицированную вирусом герпеса, но не на нормальные клетки организма человека.

Ацикловир применяют местно, внутрь, внутримышечно и внутривенно при системной герпетической инфекции и ветряной оспе у новорожденных. Данный препарат существенно снижает летальность от герпетической инфекции и ее неврологические осложнения. Цитомегаловирус не индуцирует тимидинкиназу, но его ДНК-полимераза очень чувствительна даже к небольшим концентрациям трифосфата ацикловира. Небольшие количества последнего, образовавшиеся в клетках, могут быть достаточными для предупреждения инициации репликации вируса, но, к сожалению, совершенно недостаточными для прекращения начавшегося процесса. С целью профилактики цитомегаловирусной инфекции его назначают больным за 5 дней до пересадки костного мозга, почек, а затем на протяжении 36 дней после операции.

Новорожденные хорошо переносят ацикловир, но у более старших детей и взрослых могут возникать нежелательные эффекты: тремор, летаргия, галлюцинации, судороги, головная боль, артериальная гипотензия, диспепсические явления, нарушения иммунитета и кроветворения.

Валацикловир и фамацикловир по своей клинико-фармакологической характеристике близки к ацикловиру. Но их нельзя вводить внутримышечно.

Ганцикловир высокоэффективен в отношении цитомегаловирусов. Препарат назначают внутрь во время еды. Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта составляет 15—20%, тем не менее этого достаточно для оказания эффекта.

Связывание с белками плазмы крови всего 9-30%, поэтому препарат хорошо проникает в различные ткани и жидкости (включая ликвор). Большая часть препарата в неизмененном виде выводится почками.

К нежелательным эффектам ганцикловира относят: гематотоксичность, энцефалопатические реакции, иммунодепрессию, повреждение репродуктивной функции, а также мутагенный, тератогенный и канцерогенный эффекты.

Рибавирин (виразол) — аналог пуриновых нуклеозидов, тормозит репликацию многих РНК-вирусов (миксо-, арено-, ретровирусов и др.). В основном его используют для лечения ослабленных и недоношенных новорожденных с заболеваниями дыхательных путей (пневмония и т. п.), вызванных респираторно-синцитиальным вирусом. Вводят препарат с помощью специального ингалятора в виде аэрозоля, длительность процедуры 12—20 ч, курс 5-7 дней. Его применение может сопровождаться рвотой, анемией, ретикулоцитозом, появлением сыпи, конъюнктивитом, повышенной возбудимостью. С воздухом препарат может попасть в организм медицинского персонала и вызвать тератогенный эффект.

Метисазон (марборан) эффективен в отношении вируса оспы. Назначают препарат внутрь. Применяют для профилактики натуральной оспы и уменьшения осложнений при противооспенной вакцинации. Из побочных эффектов чаще всего возникают диспепсические явления (тошнота, рвота). Противопоказаниями к применению метисазона являются тяжелые заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта.

Особо следует остановиться на противовирусном препарате азидотимидин (зидовудин), применяемом при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД) — ВИЧ-инфекции человека. После проникновения лим-фотропного РНК-содержащего вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в лимфоцит происходит синтез вирусной ДНК на матрице (вирусной РНК) под влиянием обратной транскриптазы, что и приводит к повреждению лимфоцитов. Механизм действия азидотимидина заключается в блокаде названного фермента. В основном он эффективен у носителей вируса до появления признаков заболевания.

Азидотимидин назначают внутрь или вводят внутривенно. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта составляет около 60%. Связь с белками плазмы крови 35%. Препарат легко проникает в различные ткани и жидкости, включая ликвор. Он подвергается биотрансформации в печени, его главный метаболит 5-0-глюкуронид. Экскреция с помощью почек в неизмененном виде (90%) и в виде метаболитов. Период полуэлиминации из крови 1 ч.

У каждого 4-го больного, получающего азидотимидин, возникает анемия (чаще микроцитарного характера), нейтропения, лейкопения, гепатомегалия. Реже прием препарата сопровождается головной болью, извращением вкуса, тошнотой, диареей, миалгиями, гипертермией, ознобом, кардиалгией и депрессией.

На вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция), хотя и слабее, чем азидотимидин, влияет и фосфоноформат.

Фосфоноформат (фоскарнет) вводят внутривенно. Экскреция препарата осуществляется в неизмененном виде почками.

При использовании фосфоноформата возможны костно-мозговые депрессии, иммунодепрессия, нарушения функции печени и почек, а также тератогенный, мутагенный и канцерогенный эффекты.

Интерферон получают из питательной жидкости, в которой культивируют лейкоциты или фибробласты человека, в ответ на воздействие вируса — интерфероногена. Интерферон видоспецифичный низкомолекулярный гликопротеин. Препарат имеет широкий противовирусный спектр.

Интерферон не сам обладает противовирусным действием. Он взаимодействует со специальными местами связывания на поверхности клеток, что приводит к активации протеинкиназы и образованию низкомолекулярного ингибитора синтеза белков, стимулирующего эндонуклеазы, разрушающие РНК вирусов и клеток хозяина.

Существует несколько основных типов интерферонов: а- и р-интерфероны (отвечают в первую очередь за антивирусную защиту) и у-интерферон (последний в основном является регулятором иммунитета). В случаях бактериальных, грибковых и протозойных инфекций система интерферона включается в процессы иммунологической элиминации патогена. В некоторых случаях ин-терфероны реализуют свои эффекты по аналогии с вирусными инфекциями (например, при инфицировании микроорганизмами, имеющими внутриклеточные стадии развития: хламидии, микоплазмы, боррелии и др.).

Интерферон помимо противовирусного и противомикробного действий способен активировать сниженный иммунитет (повышает фагоцитарную активность макрофагов и спонтанную токсичность натуральных киллеров), вызывать противоопухолевый эффект, влиять на многие функции организма, в том числе на функции центральной нервной системы.

В клинике используют следующие препараты:

— ос-2А-интерфероны: реаферон, роферон;

— ос-2В-интерфероны: нитрон-А, инрек, виферон;

— а-2С-интерфероны: берофор, эгиферон, велферон;

— р-интерфероны: бетасерон, фрон;

— у-интерфероны: гаммаферон, иммуноферон. Интерферон (в 1 мг 1000 ЕД) применяют для профилактики и лечения гриппа, а также других вирусных респираторных заболеваний. Раствор препарата закапывают в носовые ходы или используют путем распыления. Эффект возникает только местно, так как интерферон не всасывается. Свежеприготовленный раствор (в ампулу с порошком вливают до метки кипяченую воду) вводят интраназально по 2—3 капли 1-2 раза в день с целью профилактики, а с лечебной целью — 4—6 раз в день. Интерферон может предотвратить заболевание гриппом, а также уменьшить тяжесть инфекции. Применяют его местно и при лечении опоясывающего лишая.

В условиях невесомости (на космических кораблях) получают высокоочищенный интерферон (в 1 мг 5 000 000 ЕД) для парентерального введения (внутривенно, внутримышечно, внутрикостно, эндолюмбально, эндолимфатически). Но препарат плохо проникает в ткани и быстро инактивируется, поэтому его приходится назначать 4—6 раз в сутки. Этот препарат применяют для лечения системных вирусных заболеваний и злокачественных опухолей.

Нежелательных явлений при местном применении интерферона не выявлено. При парентеральном же введении могут возникнуть: лихорадка, головная боль, миалгия, снижение артериального давления, аритмия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, нарушения кроветворения и функции центральной нервной системы в виде вялости, утомляемости, ухудшения аппетита, рвоты. Препарат выводится почками, поэтому при их поражении его назначать нельзя.

Парентеральное введение высоких доз очищенного интерферона новорожденным может быть опасным. В экспериментах показано, что интерферон может вызвать некротические изменения в печени и гибель новорожденных животных, а у выживших развивается тяжелый гломерулонефрит.

Интерфероногены — вещества, способные вызывать образование интерферона. К ним, помимо вирусов, многих бактерий, риккетсий, экстрактов грибков, относят различные химические вещества. Последние обычно представляют собой полимеры, двойные нуклеозиды. Интерфероногены стимулируют образование собственного интерферона в соответствующих тканях организма, что очень важно, так как он обладает строгой видо - и тканеспецифичностью, не обладают антигенностью. К числу таких препаратов можно отнести полудан (полиаденил-уридиловая кислота). Его используют при вирусных заболеваниях глаз. Вводят под конъюнктиву или назначают в виде глазных капель.

Кроме полудана, применяют и другие синтетические интерфероногены: неовир, циклоферон, амиксин. Их спектр действия значительно шире. Эти препараты применяют с целью профилактики и лечения тяжелых форм гриппа и ОРВИ, вирусных гепатитов, энцефалитов герпетической и арбовирусной этиологии.

Существуют неспецифические методы лечения респираторных вирусных инфекций у детей раннего возраста. Среди них РНК-аза и ДНК-аза в виде аэрозолей, ингибиторы протеаз (е-аминокапроновая кислота, контрикал, гордокс, трасилол), вводимые разными способами. Например, е-аминокапроновую кислоту применяют внутрь, разведя предварительно в молоке, или закапывают в носовые ходы. Названный препарат не используют при склонности ребенка к тромбозам.





sibur logo (сибур логотип)