ПРЕПАРАТЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Инсулин — белок, синтезируемый 6-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. В качестве его препаратов применяют свиной и говяжий инсулин, выделяемый из поджелудочной железы животных, и человеческий инсулин, полученный методом генной инженерии или из свиного инсулина путем замены в нем аланина на треонин.
По длительности действия препараты инсулина делят на:
1. Препараты короткого действия, эффект которых начинается через 15—30 мин с пиком действия через 1,5—2 ч, длительность действия 4—6 ч: актрапид (свиной и человеческий инсулин); инсулрап (говяжий инсулин); хумулин-регулятор и хомораппенфил (человеческий инсулин), хумалог (человеческий инсулин).
Хумалог — препарат, характеризующийся очень быстрым началом действия — через 10—12 мин, с пиком — через 30 мин—2 ч и с длительностью действия 4—6 ч. После его введения можно сразу принимать пищу. По фармакокинетике он соответствует длительности гиперинсулинемии, возникающей после еды у здорового человека.
2. Препараты средней продолжительности действия с началом через 1,5—2 ч, с пиком — через 3-12 ч и длительностью эффекта — 8-12 ч; протафан (свиной и человеческий); инсулин-семиленте (свиной); инсулин — ленте (свиной и говяжий); монотард (свиной); хумулин и хомофанпенфил (человеческий).
3. Препараты продолжительного действия с началом через 4—8 ч, пиком через 8—18 ч и обшей длительностью действия — 20—30 ч: инсулин-ультраленте (говяжий); хумулин-ультралонг и ультратард (человеческий).
Инсулин взаимодействует с рецепторами, расположенными преимущественно в печени, скелетных мышцах и в жировой ткани. Рецептор состоит из а-субъединицы, расположенной на внешней поверхности клеточной мембраны, с ней и взаимодействует молекула инсулина, и 6-субъединицы, прошивающей мембрану насквозь и содержащей тирозинкиназу. После взаимодействия инсулина с а-субъединицей происходит активация тирозинкиназы, что приводит к фосфорилированию ряда белков внутри клетки, например, белка, транспортирующего глюкозу (Glut-4) и белков, транспортирующих калий и фосфаты в клетку. Это происходит в течение нескольких секунд. Фосфорилирование других белков-ферментов приводит либо к их активации (гексокиназы, пируваткиназы, фосфофруктокиназы, гликогенсинтетазы; ферментов, образующих НАДФ-Н кофактор) или к торможению (например, ферментов, участвующих в катаболических процессах, что уменьшает распад гликогена, липидов, пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксилазы, фруктозобифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы, тормозящих глюконеогенез. Эти эффекты возникают в течение нескольких минут. Затем инсулин в комплексе с рецептором погружается в клетку (интернализируется), освобождается от него. Свободный инсулин, способствует поглощению аминокислот, процессу трансляции и удлинению полипептидных цепей, активируя функции рибосомного белка. Одновременно он препятствует действию протеолитических систем. Затем инсулин переваривается лизосомами. Рецептор, отсоединенный от инсулина, возвращается обратно на поверхность клеточной мембраны и взаимодействует с новыми молекулами гормона. Эти внутриклеточные эффекты инсулина осуществляются в течение нескольких часов.
Самые медленные эффекты — митогенез, деление клеток — осуществляются в течение нескольких дней.
Инсулин и его препараты назначают больным юношеским инсулинзависи-мым диабетом. Дозы препаратов подбирают индивидуально по следующим параметрам: уровень глюкозы в крови, глюкозурия, ацетонурия (показатель инсулиновой недостаточности), уровень триглицеридов. Инъекции препарата проводят 1—3 раза в сутки под кожу или внутримышечно. Препараты короткого действия вводят за 30 мин до еды. Внутривенно инсулин для инъекций вводят только при диабетической коме вместе с раствором глюкозы во избежание перевода больного в Гипогликемическое состояние. В небольших дозах (4-8 ЕД в день) инсулин используют как анаболизант при гипотрофиях, анорексии. При передозировке инсулина может наступить гипогликемический шок с потерей сознания, судорогами и падением сердечной деятельности. При начальных симптомах гипогликемии (потливость, чувство голода, бледность, дрожь) больному нужно дать сахар через рот, а при более тяжких ее проявлениях — глюкозу внутривенно. На месте инъекций инсулина могут возникнуть липодистрофические изменения, более характерные для детей и женщин. Наиболее эффективный метод этого осложнения — замена инсулина на суинсулин, так как в развитии липодистрофии основную роль играют иммунные механизмы.
Синтетические сахароснюкающие средства. Важным преимуществом этих препаратов является возможность их приема внутрь. Различают 4 группы сахароснижающих средств.
I. Производные сульфонилмочевины.
Первое поколение: толбутамид (бутамид), карбутамид (букарбан), хлорпропамид (диабенез).
Второе поколение: глибенкламид (манинил), гликлазид (диам и крон), глипизид (минидиаб), глимепирид (амарил).
II. Бигуаниды: фенформин (диботин), буформин (глибутид), метформин (глюкофаг).
III. Ингибиторы алъфа-гликозидазы: акарбоза (глюкобай).
IV. Производные тиазолидиндиона: циглитазон, пиоглитазон, энглитазон, троглитазон.
Механизм действия производных сульфонилмочевины связан с повышением чувствительности 3-клеток к глюкозе, в результате чего возрастает секреция инсулина. Они также повышают чувствительность клеток-мишеней к инсулину, подавляют секрецию глюкагона. При наличии у больных сахарным диабетом выраженного дефицита инсулина эти препараты теряют свой эффект. Препараты группы сульфонилмочевины назначают в сочетании с диетой больным диабетом после 25 лет, без кетоацидоза. При длительном лечении этими препаратами может возникнуть резистентность, диспепсические явления, аллергические реакций, лейкопения, задержка жидкости — антидиуретический эффект.
Бигуаниды уменьшают уровень глюкозы в крови даже при отсутствии активности 6-клеток поджелудочной железы. Они не снижают уровень глюкозы в крови здоровых людей и у больных диабетом. II типа после ночного голодания, но существенно снижают его после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемии. Поэтому их называют эугликемическими средствами.
Бигуаниды обычно хорошо переносятся, иногда наблюдают диспепсические расстройства. У некоторых людей эти препараты могут вызвать молочно-кислый ацидоз, в случае развития последнего препараты отменяют.
Акарбоза — обратимо угнетает альфа-глюкозидазу — фермент энтероцитов тонкой кишки; в результате нарушается расщепление сложных Сахаров (крахмала, сахарозы и пр.) до простых Сахаров, способных всасываться из кишечника. В результате предупреждается подъем уровня глюкозы в крови после еды.
Акарбоза — псевдоолигосахарид, получаемый из растений семейства Acti-noplanceae.
Производные тиазолидиндиона пока мало изучены. Они повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Их назначают внутрь за 30 мин до еды больным со II типом диабета.