ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

В коре надпочечников вырабатываются стероидные гормоны или кортикостероидные. По влиянию на обмен веществ кортикостероиды делят на минералокортикоиды и глюкокортикоиды. Кроме того, там же синтезируются андрогены и эстрогены.

Минералокортикоиды. Альдостерон — основной минералокортикоид, продуцируемый корой надпочечников (100—200 мкг/сут). В качестве лекарства применяют его синтетические заменители — дезоксикортикостерона ацетат или триметилацетат (перкортен). В дистальных канальцах почек минералокортикоиды стимулируют синтез фермента — пермеазы, участвующей в реабсорбции натрия. Кроме того, они усиливают секрецию калия, водорода, магния и аммония в этих же канальцах (вне зависимости от пермеазы). Они увеличивают реабсорбцию натрия в потовых, слюнных железах, в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и повышают содержание Na+ во внеклеточной жидкости, способствуют поляризации мембраны в клетках гладкой мускулатуры сосудов, чем повышают их реакцию на сосудосуживающие вещества. Основное показание для применения минералокортикоидов — возмещающая терапия при первичной надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Еще одним показанием для применения дезоксикортикостерона является первичная гипотония с ортостатическими нарушениями. Назначают препараты внутримышечно или под язык. Передозировка может привести к отекам и повышению артериального давления из-за гипернатриемии и анорексии, запору, нарушению сердечной деятельности из-за гипокалиемии сможет быть даже гипокалиемический алкалоз.

Глюкокортикоиды. Препараты этой группы делят на естественные — гидрокортизон, кортизон и синтетические — преднизолон, метил - преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, беклометазон. Синтетические препараты отличаются от естественных по структуре, в частности, введением в их молекулу дополнительной двойной связи в кольцо, атома фтора или хлора, и в связи с этим - особенностями фармакокинетики и эффектов. Большинство глюкокортикоидой хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает через слизистые оболочки и кожу. Исключение представляют специальные препараты, синтезированные для местного применения в виде мази (триамцинолона ацетонид) или аэрозоля (беклометазон). Однако и они при длительном применении или использовании больших доз также могут всасываться и оказывать резорбтивные эффекты.

Для проявления биологической активности глюкокортикоидов большое значение имеет их связывание со специальным транспортным белком плазмы крови — транскортином и альбуминами. В отличие от гидрокортизона, который на 90% связывается с этими белками плазмы (80% с транскортином и 10% с альбумином), синтетические препараты всего на 60—70% связаны с ними, поэтому они на 40% оказываются в виде свободной фракции, скорее и больше проникают в ткани. При дефиците белков крови у больного (что может быть при нарушении функции печени, почек, наличии воспалительного процесса в организме) еще более высокий процент синтетических глюкокортикоидов может быть в свободной фракции и вызвать нежелательные эффекты. Синтетические препараты медленнее инактивируются в печени и обладают поэтому более продолжительным действием. Кроме того, изменения структуры препаратов уменьшили минералокортикоидное действие и повысили их противовоспалительную активность. Биологические эффекты глюкокортикоидов связаны с их влиянием на функцию многих ферментов. Так, они в печени и почках стимулируют глюконеогенез из белков, подавляют утилизацию глюкозы в тканях, в результате в плазме крови возрастает уровень глюкозы. Избыток этих гормонов приводит к катаболизму белка с отрицательным азотистым балансом. Прямо на липолиз глюкокортикоиды не влияют, но увеличивают воздействие на него катехоламинов, особенно в подкожной жировой клетчатке конечностей. В верхней части туловища и на лице, наоборот, увеличивается отложение жира. Результатом вмешательства глюкокортикоидов в процессы обмена веществ будет атрофия мышц, остеопорозы, изменение внешности больного («лунообразное» лицо). В то же время под влиянием глюкокортикоидов увеличивается синтез и активность некоторых белков. Например, ферментов печени, участвующих в метаболизме эндогенных и биотрансформации экзогенных веществ. В легких плода и новорожденного они стимулируют синтез сурфактанта, обеспечивающего расправление альвеол после рождения ребенка. Глюкокортикоиды индуцируют синтез и секрецию клетками белка липомодулина, ингибирующего фосфолипазу А2. О влиянии на лимфатическую систему см. далее.

Кроме влияния на процессы обмена, глюкокортикоиды необходимы для поддержания нормальной структуры сосудистой стенки, клеточных и лизосо-мальных мембран. Стабилизация мембран глюкокортикоидами приводит к улучшению микроциркуляции, уменьшению отечности тканей. К тому же глюкокортикоиды ослабляют процессы захвата катехоламинов клетками тканей, этим повышают их концентрацию в крови. Кроме того, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, то есть могут устранить тахифилаксию к ним.

Естественные глюкокортикоиды применяются в качестве средств возмещающей терапии при надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона, кровоизлиянии в надпочечники), адреногенитальном синдроме. Введение глюкокортикоидов должно соответствовать физиологическому ритму их секреции, то есть 2/3 суточной, дозы утром (в 7-8 ч), а остальное в обеденное время (13-14 ч). Для фармакодинамической терапии используют как естественные, так и синтетические препараты, в первую очередь, при ургентных состояниях — шоке, сепсисе, гипоксии, отеке мозга, травмах мозга и внутричерепных кровоизлияниях, отравлениях, последствиях укусов змей и насекомых. Кроме того, глюкокортикоиды назначают при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных, связанного с недостаточным синтезом сурфактанта у недоношенных детей. Во всех перечисленных выше случаях глюкокортикоиды назначают кратковременно. Длительные курсы глюкокортикоидов показаны при тяжелых воспалительных и аллергических заболеваниях.

Большинство осложнений, возникающих при использовании глюкокортикоидов, развивается при длительном назначении препаратов. В течение короткого времени можно наблюдать только нарушение водно-солевого обмена от препаратов, сохраняющих минералокортикоидную активность — задержка в организме натрия и воды, отеки, потеря калия и гипокалиемия, гипокалигистия. Для профилактики и коррекции этого осложнения рекомендуется назначать больным аспаркам, панангин, тиазиды. Длительный прием глюкокортикоидов приводит к возникновению экзогенного синдрома Кушинга, торможению секреции АКТГ, снижению иммунитета, обострению хронических инфекций (туберкулеза) и возникновению острых заболеваний, нарушению заживления ран, повышению возбудимости центральной нервной системы, стероидный диабет, пептические язвы, угнетение роста детей, миодистрофии. В возникновении ряда перечисленных осложнений большое значение имеет способность глюкокортикоидов тормозить образование соматомединов, нарушая этим их влияние на синтез белков, нуклеиновых кислот и пр. Задержка роста детей может быть обратима, если глюкокортикоиды назначают не более 1,5 лет.

Возникновение пептических язв, как следствие назначения глюкокортикоидов, также связано с нарушением деления клеток слизистой оболочки желудка и кишечника, увеличением секреции кислого желудочного сока и торможением синтеза мукополисахаридов. Последние защищают слизистую оболочку желудка от повреждающего действия. Глюкокортикоиды способствуют инактивации витамина D, ослабляют его влияние на всасывание Са из кишечника, сами тормозят этот процесс. В результате повышения экскреции Са в плазме крови возникает гипокальциемия, усиливающая секрецию паратгормона. Последний способствует рассасыванию костей, то есть остеопорозу, переломам.

В связи с большим количеством нежелательных эффектов, наблюдаемых при терапии глюкокортикоидами, необходимо с осторожностью подходить к их назначению, особенно у детей.





sibur logo (сибур логотип)