НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Анальгетики делят на две группы препаратов: наркотические и ненаркотические.

Наркотические анальгетики — лекарственные средства, оказывающие центральное, обратимое, дозозависимое и избирательное болеутоляющее действие. Наркотическими их называют потому, что при повторных введениях к ним развивается психическое и физическое пристрастие (зависимость) — наркомания.

В группе наркотических анальгетиков выделяют:

1. Галеновые препараты — настойка и экстракт опия. Опий — высушенный млечный сок из надрезов на недозревших коробочках сонного мака (Papaver somniferum).

2. Новогаленовый препарат — омнопон, содержит все 25 алколоидов опия и очищен от балластных веществ (сапонинов).

3. Апколоиды опия: а) производные пиперидинфенантрена (морфин, кодеин и др.); б) производные изохинолина (папаверин и др). Последние не обладают анальгетической активностью, а вызывают спазмолитический эффект.

4. Полусинтетические аналоги морфина (этилморфин, гидрокодон и др.). Эти препараты созданы на основе химической структуры морфина, в которой фенольный гидроксил замещен другим радикалом.

5. Синтетические заменители морфина (промедол, фентанил, пентазопин, пиритрамид, эстоцин, буторфанол, бупренорфин, трамадол, метадон, суфентанил, алфентанил, оксиморфон, гидроморфон, леворфанол, пропоксифен, тилидин, налбуфин).

Наркотические анальгетики имитируют эффекты эндогенных опиатных пептидов (энкефалинов и эндорфинов), которые функционируют в различных отделах центральной нервной системы и в периферических тканях. Наиболее изучено их значение для функции ноцицептивной и антиноцицептивной систем.

Ноцицептивная система — воспринимает, проводит болевой импульс и формирует реакции на боль. Боль могут воспринимать специальные болевые рецепторы (ноцицепторы) и рецепторы дальней модальности (баро-, термо-, хеморецепторы) при достаточной силе раздражения. Ноцицептивная система представлена специфическим и неспецифическим путями проведения болевого ощущения. Специфический путь (неоспиноталамический) — быстрый, малонейронный, воспринимающий эпикритическую боль (пороговую, светлую, эмоционально неокрашенную, точно локализованную, отвечающую на вопрос — «где болит?»). Неспецифический путь (палеоспиноталамический) — медленный, многонейронный, с многочисленными переключениями, воспринимающий протопатическую боль (надпороговую, темную, эмоционально окрашенную, плохо локализованную, отвечающую на вопрос — «как болит?»). Этот вариант боли может возникнуть от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, суммирующихся в ядрах таламуса.

Кандидатами на роль медиаторов боли прежде всего являются вещество Р, холецистокинин, соматостатин, а также 1-глютамат.

Проведение болевого импульса сопровождается формированием различных реакций. Так, эпикритическая боль сопровождается в основном двигательной реакцией. При увеличении силы и продолжительности воздействия болевого раздражителя возникает протопатическая боль, которая сопровождается эмоциональными (страдание, паника, страх), вегетативными (расширяются зрачки, усиливается потоотделение, увеличивается частота сердечных сокращений, и дыхания, появляются диспепсические явления и т. п.) и звуковой реакциями. У каждого человека существует свой определенный интервал переносимости боли, после чего возникает генерализованная реакция на боль (максимальная выраженность всех реакций).

Антиноцицептивная система — нарушает восприятие боли, проведение болевого импульса и формирование реакций. Центром этой системы является скопление короткоаксонных энкефалинергических нейронов вокруг Сильвие-вого водопровода — центральное серое околоводопроводное вещество (ЦСОВ). Болевой импульс активирует названный центр, что приводит к усилению энкефалинергической импульсации по нисходящим путям к нейронам заднего рога спинного мозга (повышается порог болевой чувствительности) и по восходящим путям к нейронам ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса и лимбической системы (подавляются вегетативные и эмоциональные реакции, то есть повышается порог болевой выносливости). Энкефалины (пентапептиды) активируют опиатные (точнее энкефалиновые) рецепторы. Различают 4 вида этих рецепторов: мю, каппа, дельта и эпсилон. Они локализованы преимущественно на пресинаптических окончаниях аксонов других нейронов, тормозя освобождение их медиаторов (в том числе ацетилхолина, норадреналина, серотонина, гамма-аминомалсяной кислоты и др.), а также медиаторов, участвующих в проведении болевых импульсов. В состав антиноцицептивной системы входят и эндорфины (полипептиды), которые вырабатываются в гипофизе и гипоталамусе, выделяются в спинномозговую жидкость, попадают в кровь и тоже могут влиять на энкефалинергические рецепторы. Выделение эндорфинов в кровь увеличивается при стрессе, акупунктуре, беременности, родах, под влиянием закиси азота, фторотана и зависит от состояния высшей нервной деятельности (положительные эмоции).

Как уже было сказано, наркотические анальгетики имитируют эффекты энкефалинов и эндорфинов. Главным образом эти препараты влияют на неспецифический, многонейронный путь ноцицептивной системы. Они нарушают поступление болевых импульсов к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу, увеличивают интервал переносимости боли, то есть повышают порог болевой выносливости и немного влияют на нейроны задних рогов спинного мозга. В итоге повышается порог болевой чувствительности. Наркотические анальгетики предупреждают нарушение функции сердечно-сосудистой системы, возникновение страха, страдания, ужаса, связанных с болью. Сильные анальгетики (фентанил и др.) способны подавить проведение возбуждения и по специфическому ноцицептивному пути.

Кроме того, наркотические анальгетики повышают активность и антиноцицептивной системы, энкефалинергических нейронов, на телах которых тоже есть так называемые опиатные рецепторы.

По анальгетической силе основные наркотические анальгетики располагаются в следующем порядке: фентанил, бупренорфин, буторфанол, морфин, омнопон, трамадол, промедол, пентазоцин, кодеин. Следует отметить, что у детей дозы (на кг массы тела) этих препаратов меньше, чем у взрослых. Продолжительность действия фентанила 30—40 мин, бутафанола 8 ч, у всех же остальных препаратов около 4 часов. При подкожном введении начинается эффект от большинства препаратов через 10—15 мин, а при пероральном приеме — через 20-30 мин (при внутривенном введении фентанила — через 5 мин).

Следует отметить, что препараты данной группы не очень хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и частично обезвреживаются при первом прохождении через стенку кишечника, то есть подвергаются пресистемной элиминации. Поэтому их предпочитают назначать парентерально.

Фентанил (как наиболее хорошо растворимый в липидах препарат) начали применять интраназально. При таком способе введения он быстро проникает в центральную нервную систему, подавляя боль, например, после родов. В акушерстве фентанил вводят эпидурально, воздействуя на желатинозную субстанцию спинного мозга, он сам вызывает выраженный анальгетический эффект и усиливает местную анестезию, вызываемую лидокаином. Анальгетики у детей лучше проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, чем у взрослых, создавая там более высокие концентрации. Исключение составляет фентанил, хорошо растворимый в липидах и легко проникающий через все барьеры в любом возрасте. Все препараты этой группы быстро проникают через плаценту и накапливаются в мозговой ткани плода. Основной путь элиминации наркотических анальгетиков — биотрансформация (преимущественно в печени), заканчивающаяся образованием глюкуронидов, выводимых с мочой. У детей процесс биотрансформации происходит медленнее, особенно в самом раннем возрасте. Поэтому у детей первых недель и месяцев жизни велика опасность кумуляции препаратов и интоксикации ими. Интересен в связи с этим фентанил, который, начиная с 3 месяцев жизни, выводится из организма скорее, чем у взрослых.

Кроме болеутоляющего эффекта, наркотические анальгетики вызывают и другие центральные эффекты. Эти препараты угнетают структуры продолговатого мозга, регулирующие дыхание. У детей это угнетение возникает особенно легко, при этом урежение дыхания, в отличие от взрослых, у них не сопровождается его углублением, что связано с особенностями функции как центральных структур, так и дыхательного аппарата (расположение ребер, слабость дыхательных мышц и пр.). В результате у детей, особенно до 2-3 лет, введение морфина нередко сопровождается возникновением гипоксии и дыхательного ацидоза. Поэтому без особого к тому показания детям этого возраста препараты морфина и его группы лучше не назначать. Алкалоиды группы морфина влияют и на другие структуры головного мозга. Они угнетают экспираторный центр и активируют центр блуждающего и глазодвигательного нервов и, примерно у 20% людей, триггерную зону на дне IV желудочка. В результате после введения морфина и других препаратов этой группы отмечают угнетение кашлевого рефлекса, брадикардию, слезоточение, сужение зрачка, у некоторых больных тошноту и даже рвоту. У детей любого возраста, страдающих дыхательными аллергозами, морфин и кодеин могут вызвать освобождение гистамина из тучных клеток, приводя к бронхоспазму и набуханию слизистой оболочки бронхов.

Наркотические анальгетики группы морфина влияют также на функцию желудочно-кишечного тракта, вызывая антидиарейный эффект. Он связан с возникновением спастических сокращений сфинктеров (илеоцекальнога, внутреннего сфинктера прямой кишки), ограничением перистальтики, снижением в криптах секреции кишечного сока и ускорением реабсорбции в ворсинках жидкости и солей из просвета кишечника. Эти вещества уменьшают диурез в основном из-за увеличения секреции вазопрессина (антидиуретического гормона).

Анальгетики этой группы прямо взаимодействуют с опиатными рецепторами, локализованными в коре головного мозга, гипоталамусе, гипокампе, миндалевидном комплексе и других отделах головного мозга. В результате возникают психотропные эффекты, заключающиеся в появлении эйфории (хорошего самочувствия). Эйфория, вызываемая морфином, характеризуется исчезновением или притуплением неприятных эмоций, чувства страха, тревоги; внимание переключается на приятные ощущения или размышления, возникает состояние безразличия к окружающему. Желание испытать это состояние еще раз и является причиной возникновения психической зависимости человека от, препарата. Этот вариант зависимости очень легко возникает у подростков! Одновременно развивается и физическая зависимость. Допускают, что наркотические анальгетики, активируя опиатные рецепторы, тормозят освобождение по принципу обратной связи (как в эндокринной системе), а может быть и синтез эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены анальгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее анальгетика, и эндогенного пептида. Развиваются явления лишения (абстиненции), проявляющиеся в виде вегетативных (слезотечение, усиление потоотделения, расширение зрачков, тошнота, рвота, понос), сердечно-сосудистых (резкие колебания артериального давления, тахикардия), психические (расстройства сна, галлюцинации) и прочих нарушений, продолжающихся в течение 2-3 сут. Для предупреждения или ликвидации этих явлений наркоман готов на преступление, чтобы только достать препарат. Постоянный прием препарата приводит к психической и физической деградации человека. Опасность развития наркомании и является главным ограничением применения данных препаратов в медицине. Из аптек их отпускают только по специальным рецептам. Они хранятся в шкафу А.

Признаки абстиненции могут возникнуть даже у новорожденного, если мать во время беременности получала наркотические анальгетики. У ребенка учащается дыхание (до 60 и более раз в минуту), из-за выдыхания углекислоты развивается алкалоз, нарушающий состояние организма (укорачивается сон, усиливается рефлекс Моро, появляется тремор, судороги, регургитация, рвота, обильное потоотделение, чихание). Если ребенку не оказать помощь (назначением раствора простой настойки опия или фенобарбитала), он может погибнуть.

Назначают эти препараты для устранения болей при наличии травм, ожогов, после операций, при проведении болезненных манипуляций, при возникновении болей из-за спазмов мочеточников, желчных путей и пр. Применяют их у больных с неоперабельными злокачественными новообразованиями. Возникающая эйфория (особенно после введения морфина) облегчает психическое состояние больного.

Препараты этой группы нельзя применять дольше 3—4 дней, иначе может развиться наркомания. При острых болях в животе их можно назначить только после (!) постановки диагноза. Эти препараты противопоказаны при черепно-мозговой травме, так как из-за угнетения дыхания и накопления углекислоты в крови происходит расширение сосудов мозга, что увеличивает опасность возникновения его отека.

У детей разного возраста преимущественно применяют промедол, реже фентанил, омнопон, пентазоцин. Промедол предпочтителен потому, что он меньше угнетает дыхание и к нему медленнее развивается пристрастие. Его рассматривают как детский анальгетик. Для акушерской практики имеет значение его способность расслаблять гладкую мускулатуру шейки матки. При очень тяжелом болевом синдроме детям вводят и фентанил — пока самый сильный анальгетик, но он выражение нарушает дыхание, так как угнетает и регулирующие его центральные структуры, и вызывает спастическое сокращение межреберных мышц.

При передозировке наркотических анальгетиков у ребенка развивается угнетение центральной нервной системы, характеризующееся потерей сознания, угнетением дыхания (вплоть до его остановки), падением артериального давления, снижением температуры тела, сужением зрачков, не реагирующих на изменение освещенности, но на фоне этого угнетения у детей (в отличие от взрослых) возникают тонико-клонические судороги.

Для ликвидации интоксикации морфином (и препаратами его группы) лучше всего ввести антагонисты наркотических анальгетиков — налоксон или налорфин. Они устраняют влияние этих веществ на опиатные рецепторы и восстанавливают нормальную функцию центральной нервной системы. Налорфин — частичный антагонист опиатов, он сам может активировать опиатные рецепторы, но устраняет эффекты введенных извне наркотических анальгетиков. Налоксон же полный антагонист опиатов. Его введение может вызывать нежелательные эффекты: повышение артериального давления, тахипноэ, тремор, потливость. При отсутствии налоксона (или налтрексона) можно использовать этимизол — аналептик, не вызывающий судорог, или кофеин. При глубоком угнетении дыхания производят искусственную вентиляцию легких.

Налоксон назначают внутривенно или внутримышечно. Всасывание препарата и его эффект развивается в течение нескольких минут, действие продолжается 4—5 ч. Через рот его применять нельзя, так как он почти полностью инактивируется при первом же прохождении через стенку кишечника и печень (то есть подвергается пресистемной элиминации). В печени происходит его биотрансформация — превращение в глюкурониды, выводимые затем с мочой.

Кроме лечения отравлений морфином и препаратами его группы, налоксон применяют для профилактики и устранения нарушений дыхания у новорожденного, если мать получала наркотические анальгетики перед родами. С профилактической целью его вводят матери за 10-15 мин до завершения родов, а с лечебной целью — новорожденному в пупочную вену.

Налоксон начали применять у больных и без передозировки наркотических анальгетиков в случаях, когда повышена активность эндопиоидов: угнетение дыхания у новорожденных детей, перенесших гипоксию в родах; острая гипотензия при геморрагическом, эндотоксическом, травматическом шоке, когда избыточное количество освободившихся эндорфинов нарушает секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Этот препарат назначают при ожирении, для понижения аппетита и щи проведении дифференциальной диагностики наркоманий.

Для усиления анальгетического эффекта препаратов группы морфина и большего ограничения вегетативного и эмоционального компонентов в реакции на боль их нередко сочетают с транквилизаторами или нейролептиками. Этот вариант обезболивания дополняет, а иногда даже заменяет общее обезболивание у детей. У них чаще используют атаранальгезию — сочетание транквилизаторов бензодиазепинового ряда (преимущественно диазепама-сибазона) с фентанилом или промедолом. Нейролептанальгезия — сочетание нейролептика дроперидола (производного бутирофенона) и анальгетика фентанила — очень хорошая форма обезболивания. Ребенок практически не реагирует на болевое раздражение и с полным безразличием относится ко всему происходящему. Все же для подавления сознания дополнительно дают вдыхать закись азота с кислородом (1:1), а детям с повышенной чувствительностью к боли вводят оксибутират натрия. Надо только помнить, что у детей бутирофеноны часто вызывают гиперкинетический синдром.





sibur logo (сибур логотип)