АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Их условно делят на:
1) антиагреганты;
2) антикоагулянты (прямые и непрямые);
3) фибринолитики (прямые и непрямые).
1. Антиагреганты
Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов, так как необратимо угнетает их циклооксигеназу, ацетилируя ее, и этим нарушает образование агрегирующих простагландинов и тромбоксана А2 (см. выше). Кроме того, она является антагонистом витамина К и этим препятствует активности II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови.
Ацетилсалициловая кислота предотвращает развитие тромбоцитарных тромбов, преимущественно артериальных. У детей ее в основном применяют для лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВСК), нередко в сочетании с гепарином, тоже эффективным антиагрегантом (см. ниже). Для лечения и профилактики гиперкоагуляции крови у взрослых ее назначают в небольших дозах (0,08—0,2 г/сут) при инфаркте миокарда, лицам, перенесшим его, при стенокардии, гипертонической болезни, атеросклерозе и пр. В дозе 80 мг/сут ацетилсалициловую кислоту применяют для профилактики позднего токсикоза у беременных женщин с риском развития названной патологии. Для выявления риска возникновения этого токсикоза используют пробу с ангиотензиногеном, реакция на который у соответствующих больных резко повышена. При данной патологии имеет место чрезмерное образование в мелких сосудах плаценты тромбоксана А2, который вызывает их спазм, образование тромбоцитарных тромбов, нарушение плацентарного кровотока, приводит к внутриутробной гипоксии плода.
Дипиридамол (курантил, персантин) предотвращает агрегацию тромбоцитов, так как ограничивает их активность в связи с:
а) ингибированием фосфодиэстеразы и увеличением в них уровня цАМФ (см. раздел «Общая фармакология»);
б) ингибированием аденозиндезаминазы, что приводит к повышению концентрации в плазме крови аденозина, являющегося антагонистом аденозиндифосфата (эндогенного агреганта);
в) увеличением образования простациклина эндотелиальными клетками.
Дипиридамол тоже используют для лечения или профилактики ДВСК-синдрома у детей (в комбинации с гепарином), например, во время шока, обезвоживания, токсикоинфекциях. У взрослых его применяют при коронарной недостаточности, для профилактики приступов стенокардии и инфаркта миокарда.
Натрия цитрат связывает ионы кальция и этим ограничивает их активность. Применяют препарат в основном для консервирования крови, но иногда и для приема через рот (или внутривенно) для ликвидации гиперкальциемий и лечения отравлений у детей сердечными гликозидами.
Кроме того, способностью подавлять агрегацию тромбоцитов обладают препараты, относящиеся к другим группам лекарственных средств:
— глюкокортикоиды, ингибирующие фосфолипазу А2;
— другие (помимо ацетилсалициловой кислоты) нестероидные противовоспалительные средства, обратимо ингибирующие циклооксигеназу тромбоцитов;
— никотиновая кислота, ингибирующая тромбоксансинтетазу;
— теофиллин, папаверин и ксантинола-никотинат, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов и повышающие в них содержание цАМФ;
— адренолитические средства, устраняющие активирующее влияние катехоламинов на тромбоциты;
— нитроглицерин и натрия нитропруссид, увеличивающие образование в тромбоцитах цГМФ, препятствующего агрегации тромбоцитов (см. выше);
— пентоксифиллин (трентал), повышающий синтез и освобождение простациклина эндотелиальными клетками, снижающий уровень фибриногена в плазме крови; кроме того, он способствует изгибаемости эритроцитов, облегчая этим их прохождение по капиллярам и препятствуя образованию эритроци-тарных тромбов.
2. Антикоагулянты
Их делят на прямые и непрямые.
А. Прямые антикоагулянты вызывают эффект in vitro и in vivo.
Гепарины — лекарственные препараты, получаемые из легких и печени крупного рогатого скота и свиней. Анионные группы придают их молекулам отрицательный заряд. Специфический участок гепарина соединяется с положительно заряженными аминогруппами в молекуле антитромбина III, что повышает реактивность его специфических аргиниловых групп, которые, взаимодействуя с активными центрами сериновых протеаз (тромбина, 1Ха, Ха, Х1а и ХПа факторов), подавляют их активность и образование фибринных тромбов. Гепарин повышает активность фибринолитической системы за счет образования комплекса с антиплазмином. И, наконец, гепарин накапливается на поверхности эндотелиальных клеток и клеток крови, создавая в них концентрацию в 100 раз больше, чем в плазме крови. Этим он придает отрицательный заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов, препятствуя их адгезии и агрегации, а также освобождению из них агрегирующих факторов.
Таким образом, гепарин является и антикоагулянтом, и стимулятором фибринолитической системы, и антиагрегантом. Последнему качеству гепарина придают особенно важное значение.
К числу других эффектов гепарина нужно отнести: его способность нарушать кооперацию Т - и В-лимфоцитов (а следовательно, образование иммуноглобулинов), ингибировать систему комплемента; активировать липопротеиновую липазу и снижать чрезмерный синтез альдостерона; связывать гистамин и активизировать гистаминазу.
В педиатрии гепарин преимущественно используют при ДВСК-синдроме, встречающемся при гипоксии, обезвоживании, некоторых инфекциях, тканевой травме и пр. Вводят его отдельно или в комбинации с другими препаратами, нарушающими агрегацию тромбоцитов, при необходимости и с фибриногеном. Кроме того, гепарин назначают детям при повышенном риске тромбообразования в сердце (эндокардиты, мерцательная аритмия, пороки и пр.), при гемодиализе и искусственном кровообращении.
Появились первые сообщения о высокой эффективности эндолюмбального введения гепарина при гнойных менингитах у новорожденных детей. При этой патологии в спинномозговой жидкости уменьшается содержание гепарина и повышается уровень белков (в том числе, фибриногена), серотонина, различных ферментов, ведущих к некротическим изменениям в оболочках и к образованию тромбов в сосудах мозга. Введение гепарина связывает и инактивирует названные ферменты, резко повышая выживаемость таких детей и снижает частоту неврологических осложнений.
Гепарин также используют для лечения ревматизма, гиперальдостеронизма, бронхиальной астмы, для улучшения почечного кровотока и увеличения диуреза при острых нефритах, а также при парентериальном питании недоношенных (для улучшения усвоения жиров).
Введение гепарина может вызвать нежелательные эффекты: головокружение, анорексию, тошноту, рвоту, понос. Примерно у 20% больных наблюдается временное облысение, у 30% — тромбоцитопения. При назначении гепарина может быть крапивница, при длительном применении — остеопороз, так как гепарин является «кофактором» паратгормона.
При передозировке или повышенной чувствительности к гепарину развивается геморрагический синдром. Для устранения чрезмерного эффекта гепарина используют его антагонист — основной белок — протамина сульфат, вводимый внутривенно. На введение этого белка могут развиться неспецифические аллергические реакции (гиперемия лица, крапивница, боли по ходу вен, за грудиной, в животе, озноб и т. п.), но более опасны осложнения, связанные с освобождением тромбоксана А2) вызванным комплексом гепарина с протамином. Освобождение тромбоксана А2 происходит в первые же минуты после внутривенного введения протамина, вызывая повышение артериального давления в сосудах легких, правожелудочковую недостаточность и системную гипотензию. У некоторых больных эти реакции очень резко выражены.
В настоящее время в медицинской практике также используют препараты низкомолекулярного или фракционного гепарина. К ним относят: логипарин, фраксипарин, далтепарин, кливарин и др. Их получают методом ферментативной деполимеризации высокомолекулярного гепарина с помощью бактериальной гепариназы.
Низкомолекулярные гепарины не влияют на коагуляцию (не связывают II фактор), то есть они не изменяют время свертывания крови, но их терапевтический эффект больше, чем у высокомолекулярных форм.
Важно отметить, что низкомолекулярные гепарины имеют большую биодоступность после подкожного и внутримышечного введения, чем стандартный гепарин, приближаясь к 100% по сравнению с 30%.
Длительное применение низкомолекулярных гепаринов связано с меньшим риском возникновения нежелательных эффектов, присущих высокомолекулярному гепарину, среди которых превалируют тромбоцитопения, геморрагия и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины подходят как для кратковременного применения (несколько дней), так и для долговременной антитромботической терапии, необходимость в которой может продолжаться от 6 нед до 6 мес. Долговременная терапия низкомолекулярным гепарином может быть альтернативой операциям реваскуляризации у больных с хорошей переносимостью данного препарата.
Б. Непрямые антикоагулянты вызывают эффект только in vivo.
Антагонисты витамина К:
1) производные кумарина — неодику-марин (пелентан);
2) производные индандиона — фенилин.
Эти препараты, похожие по химической структуре на витамин К, блокируют эпоксидредуктазу, переводящую эпоксидную форму витамина К в хиноновую, нарушая этим циклическое превращение витамина и его активность (аналогичный эффект вызывает ацетилсалициловая кислота). В результате нарушается активация протромбина (II) и проконвертина (VII), антигемофильного глобулина В (IX) и тромботропина (X), необходимых для образования фибринных тромбов. Но одновременно антагонисты витамина К препятствуют активации протеинов С и S (см. выше), обладающих антикоагулирующей активностью.
Основное значение эти препараты имеют для профилактики образования фибринных тромбов (митральный стеноз с постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмией, наличие клапанных протезов) и лечения тромбофлебитов.
Названные препараты назначают через рот.
При применении непрямых антикоагулянтов могут появиться геморрагии, являющиеся следствием не только угнетения образования фибринных тромбов, но и повышения проницаемости сосудистой стенки. У детей они нарушают синтез альбуминов, миоальбуминов и использование креатинфосфата в скелетных мышцах. Все это крайне нежелательно для развивающегося организма. Следует обратить особое внимание на опасность гиперкоагуляции крови в первые трое суток после введения названных препаратов (особенно неодику-марина). Это связано с более быстрым снижением уровня протеинов С и S (у которых период полужизни более 24 часов), чем II, VII, IX и X факторов (у которых период полужизни более 6—7 часов). Поэтому при острых ситуациях (инфаркт миокарда и т. п.) в первые три дня одновременно назначают и антагонисты витамина К, и гепарин.
Снижение уровня протеинов С и S может стать причиной развития так называемых «кумариновых» некрозов в мягких тканях (ягодицы, грудные железы, щеки, половой член), являющихся результатом тромбоза капилляров и мелких венул. Появляются эти некрозы на 4—10 день от начала приема препаратов, чаще у женщин. Для ликвидации начинающегося осложнения производят инфузию замороженной плазмы крови, богатой протеином С.
3. Фибринолитические средства (прямые и непрямые)
А. Фибринолизин (плазмин) — прямой фибринолитик, который получают путем активации (с помощью трипсина) профибринолизина (плазминогена). Как протеолитический фермент он расщепляет фибрин, действуя однако лишь на поверхности тромба. Он может ликвидировать фибринные (преимущественно венозные) тромбы и приводить к реканализации затромбированных сосудов. Продукты деградации фибрина обладают антикоагулянтным действием, так как ингибируют полимеризацию мономеров фибрина и образование тромбопластина.
Фибринолизин — препарат экстренной помощи, его назначают при тромбоэмболических состояниях: периферическая окклюзия сосудов, тромбоз сосудов, мозга и глаз, ишемическая болезнь миокарда, устранение тромбов, возникших внутри шунта (сосудистые протезы).
При введении фибринолиза у больного могут быть геморрагии в связи со снижением уровня в крови фибриногена и протромбина, а также аллергические реакции (повышение температуры тела, озноб, боли в животе, крапивница), которые можно устранить антигистаминными препаратами.
Б. Стрептолиаза (стрептокиназа) — непрямой фибринолитик, продукт жизнедеятельности стрептококков. Она стимулирует перевод циркулирующего в крови проактиватора в активатор, трансформирующий плазминоген в плазмин. Кроме того, стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном (1:1), который активирует остальные молекулы плазминогена крови. Препарат способен проникать внутрь тромбами там активировать процесс фибринолиза. Особенно хороший эффект возникает при воздействии стрептокиназы на тромб, образовавшийся не более 7 дней тому назад. Применяют стрептолиазу при поверхностных и глубоких тромбофлебитах, тромбоэмболиях легочных сосудов, септических тромбозах и пр.
При введении стрептолиазы (даже первом) нередко возникает аллергическая реакция (повышение температуры, сыпи, крапивницы, гиперемия, снижение артериального давления), так как в организме многих детей могут быть антитела к стрептококкам и продукты их жизнедеятельности. Для профилактики этого явления назначают глюкокортикоиды. При назначении стрептолиазы могут возникнуть геморрагии, иногда очень тяжелые; у некоторых больных отмечают гемолиз, снижения уровня гемоглобина; последнее является следствием прямого токсического действия препарата на эритроциты. Длительное применение стрептолиазы может стать причиной возникновения нефрита, являющегося следствием образования иммунных комплексов.